Molekulare Signalwege, die an Knieschmerzen beteiligt sind

Osteoarthritis (OA) ist die häufigste Ursache für Behinderungen bei älteren Menschen und die meisten Menschen, die an Osteoarthritis leiden, werden in der Primärversorgung behandelt. Knie-OA ist die häufigste Form von Arthritis und die häufigste Ursache für Knieschmerzen weltweit. Die Häufigkeit von Kniearthritis ist ebenso hoch wie die von Herzerkrankungen und ist das häufigste Problem bei Personen über 65 Jahren. Im Vereinigten Königreich konsultieren 10 % der 65- bis 74-Jährigen pro Jahr ihren Hausarzt wegen Arthrose. Von der Gesamtbevölkerung gehen 4 % aufgrund einer Kniearthrose zum Hausarzt, und die Hälfte von ihnen (2 %) konsultiert ihren Hausarzt zum ersten Mal oder mit dem akuten Schub einer Kniearthritis.

Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass bei Arthrose eine verstärkte Verarbeitung im zentralen Nervensystem (ZNS) stattfindet. Zentrale Sensibilisierung (CS) ist ein Marker für ausgedehnten und zentral verstärkten Schmerz und bezieht sich auf neurophysiologische Prozesse, die im gesamten ZNS-Verteilungsgebiet auftreten können und zu Veränderungen im Rückenmark und im Gehirn führen. Das Vorhandensein von CS erhöht die Komplexität des klinischen Bildes und wirkt sich negativ auf eine Reihe von Ergebnissen aus (z. B. Schmerzen, Behinderung, negative Auswirkungen, Lebensqualität) nach der Behandlung. CS ist nicht bei allen Patienten mit chronischen Schmerzen vorhanden, was die Identifizierung dieser Patienten und die Entscheidungsfindung für den richtigen Behandlungsansatz noch schwieriger macht. Klinisch manifestiert sich CS als Überempfindlichkeit gegenüber Schmerzen, die sich manchmal über periphere Generatoren hinaus ausbreitet und ein Marker für chronische Schmerzen ist. CS nozizeptiver Bahnen ist ein Mechanismus der klinischen Schmerzverstärkung bei Arthrose und kommt bei >20 % der Patienten mit Knie-Arthrose vor. Dies bedeutet, dass bei der Mehrzahl der Personen, die unter schmerzhafter Knie-Arthrose leiden, Knieschmerzen mit molekularen Veränderungen im Gelenk zusammenhängen sollten. CS könnte auch mit diskreten proteomischen Signaturen der Synovialflüssigkeit verbunden sein, da das Gelenk chemische Mediatoren erzeugt (z. B. Nervenwachstumsfaktor), der CS antreibt, oder CS könnte die Beziehung zwischen proteomischen Signaturen der Synovialflüssigkeit und Symptomen aufgrund von Veränderungen in der Schmerzverarbeitung mildern. Röntgenologische Veränderungen des Kniegelenks und Schmerzniveaus sind mit Knieknorpelverlust verbunden, es ist jedoch nicht geklärt, ob CS-Indizes mit radiologischen Veränderungen zusammenhängen. Hohe CS-Werte können das Risiko eines Knorpelverlusts erhöhen, indem sie die Schmerzen verstärken, oder sie können mit bereits bestehenden Veränderungen in Zusammenhang stehen.

Die Forscher werden 140 Personen mit OA-bedingten Knieschmerzen rekrutieren. Sie werden auch standardisierte quantitative sensorische Tests (QST) wie Druckschmerzerkennungsschwelle (PPT), zeitliche Summation (TS) und konditionierte Schmerzmodulation (CPM) verwenden. Insbesondere die PPT wurde in früheren Studien zu Knieschmerzen eingesetzt und gilt als gültige und zuverlässige Methode zur Feststellung der Druckempfindlichkeit im Kniegelenk. In ähnlicher Weise wurde TS bereits zuvor verwendet, um festzustellen, ob Personen verstärkte, zentral bedingte lokalisierte Knieschmerzen aufweisen. Konditionierte Schmerzparadigmen werden häufig verwendet, um die Funktion endogener schmerzhemmender Signalwege beim Menschen zu beurteilen. Bei dieser Technik wird ein schmerzhafter Testreiz in Abwesenheit und dann in Anwesenheit eines zweiten, ebenfalls schmerzhaften (konditionierenden) Reizes bewertet, der auf eine entfernte Körperregion ausgeübt wird. In einem typisch funktionierenden nozizeptiven System wird das Ausmaß des beim primären Testreiz empfundenen Schmerzes während der Darbietung des sekundären Konditionierungsreizes reduziert. Bei vielen Patienten mit idiopathischen Schmerzsyndromen wird eine verminderte Hemmung experimenteller Schmerzen festgestellt. Es sagt die Tendenz zur Entwicklung künftiger chronischer Schmerzen voraus. Der Zweck der Verwendung von QST besteht darin, objektive und quantifizierbare Daten zu ermitteln, die eine Stratifizierung der Patienten in „sensibilisierte“ und „nicht sensibilisierte“ Patienten sowie eine weitere Analyse ermöglichen.

Quantitative sensorische Tests sind eine zuverlässige und valide Methode zur Beurteilung des Vorhandenseins von CS und zeigen die Vorhersagefähigkeit in Bezug auf Behandlungsergebnisse des Bewegungsapparates (MSK). Die Tests bestehen aus Druckschmerzschwelle (PPT), Punktschwellen, Temperaturempfindlichkeit, zeitlicher Summation (TS) und konditionierter Schmerzmodulation (CPM), die zur Quantifizierung schädlicher oder harmloser Reize bei gesunden Personen und Patienten gleichermaßen verwendet werden. QST wurde unter anderem als Screening- und Beurteilungsinstrument für sensorische Anomalien bei Patienten mit Schmerzstörungen sowie zur Unterstützung der Stratifizierung von Patienten und zur Bewertung der klinischen Aspekte peripherer und CS eingesetzt.

Es hat sich gezeigt, dass regionaler Schmerz und Symptome einer Depression und/oder Angst die Entwicklung von Dauerschmerzen begünstigen. Daher sind Anzeichen einer Depression oder Angst wichtig, um die Korrelation der Symptome zu einem bestimmten Zeitpunkt zu untersuchen. Anzeichen von Depressionen und Angstzuständen können mithilfe der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) identifiziert werden, die sich nachweislich in mehreren Populationen als gültig erwiesen hat. Die Stressreaktion beinhaltet die Aktivierung des sympathischen Nervensystems und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). Jede physische oder psychische Bedrohung der Homöostase löst die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormons im Hypothalamus aus und führt letztendlich zu einem Anstieg der Steroidhormonspiegel wie Cortisol im Blutkreislauf und im Speichel. Kurzfristig trägt Cortisol dazu bei, den Stressanforderungen gerecht zu werden, indem es Energiespeicher mobilisiert, und unterstützt die Erholung von Stress, indem es die weitere Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormons hemmt. Anhaltender Stress fördert jedoch eine Fehlanpassung der HPA-Achse, was wiederum den Stoffwechsel beeinträchtigen, die Immunfunktion beeinträchtigen und die Herz-Kreislauf-Kontrolle verändern kann. Der Cortisolspiegel im Speichel steht im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen (Schweregrad der Schmerzen) und kann als nützlicher biologischer Biomarker angesehen werden, der zur Untersuchung psychopathologischer Zusammenhänge, Prognosen und Behandlungsergebnisse verwendet werden kann.

Nährwertinformationen, die über einen standardisierten Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln (FFQ) gesammelt werden, und metabolische Beweise aus Körpersekreten können wichtige Erkenntnisse über den Verlauf von OA liefern, da das Vorhandensein von Glucosamin und Chondroitinsulfat in Stuhlproben nachweislich die Symptome der Erkrankung verbessert und verzögert sein Fortschreiten. Nährwertinformationen und Stoffwechselnachweise aus Stuhlproben können verwendet werden, um Zusammenhänge zwischen der Darmmikrobiota und der Schmerzempfindlichkeit und dem Stressniveau zu untersuchen.

Der weit verbreitete Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) wird auch für die Bewertung von Knie-OA verwendet. Es handelt sich um einen selbst auszufüllenden Fragebogen mit 24 Items und drei Subskalen, die Schmerzen, Steifheit und körperliche Funktion abdecken. Es wurde ausgiebig genutzt und gilt als gültiges und zuverlässiges Werkzeug. Zur Bewertung von Lebensqualität, Steifheit, allgemeinem Wohlbefinden, Schlafstörungen und Verständnis der Diagnose und Behandlung verwenden die Forscher das vom Patienten berichtete Ergebnismaß „The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire“ (MSK-HQ). MSK-HQ deckt einen breiten Aspekt von Muskel-Skelett-Erkrankungen ab und aktuelle Studien haben gezeigt, dass es zuverlässig und valide ist. Es wurde auch festgestellt, dass Gebrechlichkeit ein Prädiktor für eine Behinderung und ein entscheidender Faktor für die Behandlungsergebnisse ist, und der Simple Frailty Questionnaire (FRAIL) gilt als gültiges und zuverlässiges Instrument für diesen Zweck.

Sowohl der 30-Sekunden-Sitz-auf-Steh-Test (30CST) als auch der „Time Up and Go“-Test (TUG) werden verwendet, um festzustellen, ob Patienten ihre Fitness der unteren Gliedmaßen verbessert haben. 30CST hat eine hervorragende Zuverlässigkeit und Validität gezeigt. TUG wird in klinischen Einrichtungen häufig eingesetzt und ist ein gültiges Instrument zur Beurteilung der notwendigen funktionellen Mobilität.

In dieser Studie wird das Schlafmuster von Personen, die an degenerativen Veränderungen des Knies leiden, untersucht, um festzustellen, ob Schlafstörungen an der Entwicklung von CS beteiligt sind. Schlafstörungen sind eine häufige Beschwerde von Menschen mit chronischen Schmerzen, beispielsweise bei Knie-Arthrose (OA). Veränderungen in der Schlafarchitektur können sich auch bei scheinbar ausreichender Schlafdauer auf die Gesundheit auswirken. Unzureichender Langsamschlaf wird mit Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes mellitus, schlechter Wahrnehmung und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht. Schlafstörungen treten bei 67–88 % der Menschen mit chronischen Schmerzen auf und ≥ 50 % der Menschen mit Schlaflosigkeit leiden unter chronischen Schmerzen. Die Forscher werden auch den Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) verwenden, der in mehreren Studien verwendet und zur Messung von Schlafstörungen validiert wurde. Es wurde festgestellt, dass schlechte Kognition sowie schlechter Schlaf ein Marker für anhaltenden Schmerz und ein Merkmal zentral ausgelöster Schmerzen bei Patienten mit Knieschmerzen sind. Der Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) ist ein valides und zuverlässiges Instrument zur Messung selbstberichteter Wahrnehmungs-, Gedächtnis- und Motorikfehler.

An den Knien der Teilnehmer wird auch eine Ultraschalluntersuchung des Bewegungsapparates (MSK-USS) durchgeführt, um festzustellen, ob sie eine Entzündung der Synovialmembran haben. Es gibt genügend Hinweise darauf, dass in allen Stadien der Arthrose eine Entzündung vorliegt. Synovitis oder Entzündung der Synovialflüssigkeit ist mit Schmerzen, Schweregrad der Erkrankung und dem Fortschreiten der Arthrose verbunden. Eine Synovialitis äußert sich in einer Verdickung der Synovialmembran, einer erhöhten Vaskularität und/oder einem Gelenkerguss. Synovialhypertrophie, Synovitis und Knieerguss stehen im Zusammenhang mit Arthritis im Knie und gehen bei Arthrose mit Knieschmerzen einher. Die Synovialflüssigkeit wird abgesaugt (vorbehaltlich der Zustimmung des Teilnehmers), um einen Phänotyp zu etablieren, der stark mit Arthrose assoziiert ist. Die Untersuchung von Synovialflüssigkeits-Biomarkern neben klinischen, radiologischen und ultraschalltechnischen Merkmalen ist eine Strategie zur Verbesserung der Auflösung und Stratifizierung in zielgerichtete OA-Phänotypen. Die Aspiration der Synovialflüssigkeit erfolgt ultraschallgesteuert, da sie die Genauigkeit der Nadelplatzierung im Vergleich zur Blindnadelung erhöht (95,8 % gegenüber 77,8 %, p < 0,001), den Eingriffsschmerz um 43 % reduziert, die Ergusserkennung um 200 % verbessert und das Volumen der abgesaugten Synovialflüssigkeit verbessert um 337 % im Vergleich zur blinden Synovialflüssigkeitsaspiration. Die Ultraschallführung reduziert auch die durch Eingriffe verursachten Schmerzen (Reduktion um 43 %) in den Knien ohne tastbaren Erguss und erhöht die Ansprechrate und die Therapiedauer um 107 % bzw. 36 %.

Die isometrische Kraft des Quadrizeps wird ebenfalls beurteilt, um das aktuelle Kraftniveau des Musculus Vastus medialis zu ermitteln und festzustellen, ob die Muskelkraft mit zentral verursachten Schmerzen oder proteomischen Synovialkonzentrationen zusammenhängt. Kraftdefizite der Quadrizepsmuskulatur sind mit Knie-Arthrose verbunden. Isometrische Tests werden bei 30 und 60 Grad Flexion gemäß dem Protokoll einer früheren Studie durchgeführt.

Außerdem werden Blutproben entnommen, um die Biomarker (einschließlich Serumspiegel und Genexpressionsniveaus verschiedener Moleküle) zu bestimmen und eine Insulinresistenz festzustellen. Es werden Urinproben entnommen, um das Vorhandensein von Kollagenabbaumarkern (z. B. UTXII) und Entzündungsregulatormarker (z. B. Maresins).

Die Erfassung und Untersuchung dieser Parameter kann einen besseren Einblick in die Merkmale von Knieschmerzen ermöglichen, die Untersuchung möglicher Korrelationen untereinander ermöglichen und mögliche schädliche Auswirkungen dieser Parameter auf die Gesundheit des Kniegelenks aufzeigen.