Percorsi molecolari coinvolti nel dolore al ginocchio

L'osteoartrosi (OA) è la causa più comune di disabilità nella popolazione anziana e la maggior parte delle persone affette da osteoartrite viene gestita nell'ambito delle cure primarie. L'OA al ginocchio è la forma più comune di artrite e la causa più comune di dolore al ginocchio nel mondo. Il tasso di artrite del ginocchio è alto quanto quello delle malattie cardiache ed è il problema più comune negli individui di età superiore ai 65 anni. Nel Regno Unito, il 10% delle persone di età compresa tra 65 e 74 anni consulta il proprio medico generico in merito all'OA all'anno. Sull'intera popolazione, il 4% si rivolge al proprio medico di base a causa dell'artrosi del ginocchio e la metà di loro (2%) consulta il proprio medico di base per la prima volta o con la riacutizzazione dell'artrosi del ginocchio.

Esiste un considerevole numero di prove che mostrano l'aumento dell'elaborazione del sistema nervoso centrale (SNC) nell'OA. La sensibilizzazione centrale (CS) è un marker di dolore diffuso e aumentato centralmente che si riferisce a quei processi neurofisiologici che possono verificarsi in tutta la distribuzione del SNC, portando a cambiamenti nel midollo spinale e nel cervello. La presenza di CS aumenta la complessità del quadro clinico e influisce negativamente su una serie di esiti (ad es. dolore, disabilità, emozioni negative, qualità della vita) dopo il trattamento. CS non è presente in tutti i pazienti con dolore cronico, rendendo ancora più difficile l'identificazione di quei pazienti e il processo decisionale per il giusto approccio di gestione. Clinicamente, la CS si manifesta come ipersensibilità al dolore, che a volte si diffonde oltre i generatori periferici ed è un marker di cronicità del dolore. La CS delle vie nocicettive è un meccanismo di amplificazione del dolore clinico nell'OA ed è presente in > 20% dei pazienti affetti da OA del ginocchio. Ciò significa che nella maggior parte delle persone che soffrono di artrosi dolorosa del ginocchio, il dolore al ginocchio dovrebbe essere correlato a cambiamenti molecolari nell'articolazione. CS potrebbe anche essere associato a discrete firme proteomiche del liquido sinoviale dovute alla generazione da parte dell'articolazione di mediatori chimici (ad es. fattore di crescita nervoso) che guidano CS, o CS potrebbe moderare la relazione tra firme proteomiche del liquido sinoviale e sintomi dovuti ad alterazioni nell'elaborazione del dolore. I cambiamenti radiografici dell'articolazione del ginocchio e i livelli di dolore sono associati alla perdita della cartilagine del ginocchio, ma non è stato stabilito se gli indici CS siano collegati ai cambiamenti radiografici. Alti livelli di CS potrebbero aumentare il rischio di perdita di cartilagine aumentando i livelli di dolore o potrebbero essere associati a cambiamenti già esistenti.

Gli investigatori recluteranno 140 persone con dolore al ginocchio correlato a OA. Utilizzeranno anche test sensoriali quantitativi standardizzati (QST) come la soglia di rilevamento del dolore alla pressione (PPT), la sommatoria temporale (TS) e la modulazione del dolore condizionata (CPM). PPT in particolare, è stato utilizzato in precedenti studi sul dolore al ginocchio ed è considerato un metodo valido e affidabile per stabilire dolorabilità intorno all'articolazione del ginocchio. Allo stesso modo, la TS è stata utilizzata in precedenza per stabilire se gli individui dimostrano dolore al ginocchio localizzato amplificato e guidato centralmente. I paradigmi del dolore condizionato sono comunemente usati per valutare la funzione delle vie inibitorie del dolore endogeno negli esseri umani. In questa tecnica, uno stimolo doloroso di prova viene valutato in assenza e poi in presenza di un secondo stimolo, anch'esso doloroso (condizionante), applicato a una regione remota del corpo. In un sistema nocicettivo tipicamente funzionante, la quantità di dolore avvertita con lo stimolo del test primario sarà ridotta durante la presentazione dello stimolo condizionante secondario. In molti pazienti con sindromi dolorose idiopatiche si riscontra una diminuzione dell'inibizione del dolore sperimentale. Predice la tendenza a sviluppare futuro dolore cronico. Lo scopo dell'utilizzo di QST è stabilire dati oggettivi e quantificabili che consentano la stratificazione dei pazienti in "sensibilizzati" e "non sensibilizzati" e consentano ulteriori analisi.

Il test sensoriale quantitativo è un metodo affidabile e valido per valutare la presenza di CS e dimostra la capacità predittiva in relazione agli esiti del trattamento muscoloscheletrico (MSK). Il test consiste in soglia del dolore alla pressione (PPT), soglie puntate, sensibilità alla temperatura, sommatoria temporale (TS) e modulazione del dolore condizionato (CPM) utilizzate per quantificare stimoli nocivi o innocui all'interno di individui sani e pazienti. Il QST è stato utilizzato, tra l'altro, come strumento di screening e valutazione delle anomalie sensoriali nei pazienti con disturbi del dolore, nonché per assistere nella stratificazione dei pazienti e valutare gli aspetti clinici di periferiche e CS.

È stato dimostrato che il dolore regionale e i sintomi di depressione e/o ansia facilitano lo sviluppo di dolore costante, pertanto i segni di depressione o ansia sono importanti per esplorare la correlazione dei sintomi in un singolo momento. I segni di depressione e ansia possono essere identificati con l'uso della Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) che si è dimostrata valida in più popolazioni. La risposta allo stress comporta l'attivazione del sistema nervoso simpatico e dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Qualsiasi minaccia fisica o psicologica all'omeostasi innesca il rilascio dell'ormone di rilascio della corticotropina nell'ipotalamo e, infine, aumenta i livelli di ormoni steroidei come il cortisolo nel flusso sanguigno e nella saliva. A breve termine, il cortisolo aiuta a soddisfare le esigenze dello stress mobilitando le riserve di energia e aiuta il recupero dallo stress inibendo l'ulteriore rilascio dell'ormone di rilascio della corticotropina. Tuttavia, lo stress continuo promuove il funzionamento disadattivo dell'asse HPA, che, a sua volta, può compromettere il metabolismo, compromettere la funzione immunitaria e alterare il controllo cardiovascolare. I livelli di cortisolo nella saliva sono stati implicati nelle presentazioni di dolore cronico (gravità del dolore) e possono essere considerati un utile biomarcatore biologico che può essere utilizzato per esplorare le associazioni psicopatologiche, la prognosi e gli esiti del trattamento.

Le informazioni nutrizionali raccolte tramite un questionario standardizzato sulla frequenza alimentare (FFQ) e le prove metaboliche dalle secrezioni corporee possono fornire informazioni significative sul decorso dell'OA, poiché la presenza di glucosamina e condroitin solfato nei campioni fecali ha dimostrato di migliorare i sintomi della condizione e ritardare la sua progressione. Le informazioni nutrizionali e le prove metaboliche dei campioni fecali possono essere utilizzate per esplorare le associazioni del microbiota intestinale con la sensibilità al dolore e i livelli di stress.

Il WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), ampiamente utilizzato, sarà utilizzato anche per la valutazione dell'artrosi del ginocchio. Si tratta di un questionario autosomministrato composto da 24 item e si compone di tre sottoscale che coprono il dolore, la rigidità e la funzione fisica. È stato ampiamente utilizzato ed è considerato uno strumento valido e affidabile. Per valutare la qualità della vita, la rigidità, il benessere generalizzato, le difficoltà del sonno e la comprensione della diagnosi e del trattamento, i ricercatori utilizzeranno la misura dell'esito riportata dal paziente "The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire" (MSK-HQ). MSK-HQ copre un ampio aspetto delle condizioni muscoloscheletriche e recenti studi hanno dimostrato che è affidabile e valido. La fragilità è risultata anche essere un predittore di disabilità e un determinante dei risultati del trattamento e il Simple Frailty Questionnaire (FRAIL) è considerato uno strumento valido e affidabile a tale scopo.

Verranno utilizzati sia il test sit to stand di 30 secondi (30CST) che il test "time up and go" (TUG) per vedere se i pazienti hanno migliorato i livelli di forma fisica degli arti inferiori. 30CST ha dimostrato un'eccellente affidabilità e validità. Il TUG è stato ampiamente utilizzato nelle configurazioni cliniche ed è un valido strumento per valutare la mobilità funzionale necessaria.

In questo studio, verrà valutato lo schema del sonno di individui affetti da alterazioni degenerative del ginocchio con l'obiettivo di stabilire se i disturbi del sonno siano implicati nello sviluppo della CS. Il sonno disturbato è una lamentela frequente delle persone che soffrono di dolore cronico come quelle con artrosi del ginocchio (OA). I cambiamenti nell'architettura del sonno possono influire sulla salute anche in presenza di una durata del sonno apparentemente adeguata. Quantità insufficienti di sonno a onde lente sono associate a ipertensione, diabete mellito di tipo 2, scarsa cognizione e obesità. I disturbi del sonno sono presenti nel 67-88% delle persone con dolore cronico e ≥50% delle persone con insonnia ha dolore cronico. I ricercatori utilizzeranno anche l'indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI) che è stato utilizzato in più studi e convalidato per misurare i disturbi del sonno. È stato scoperto che la scarsa cognizione, così come il sonno, sono un marker di dolore persistente e un tratto di dolore guidato centralmente nelle popolazioni con dolore al ginocchio. Il Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) è uno strumento valido e affidabile per misurare i fallimenti auto-riportati nella percezione, nella memoria e nella funzione motoria.

L'ecografia muscoloscheletrica (MSK-USS) sarà condotta anche sulle ginocchia dei partecipanti per stabilire se hanno un'infiammazione della membrana sinoviale. Ci sono prove sufficienti che l'infiammazione è presente in tutte le fasi dell'OA. La sinovite o infiammazione del liquido sinoviale è associata a dolore, gravità della malattia e progressione dell'OA. La sinovite si manifesta come ispessimento della membrana sinoviale, aumento della vascolarizzazione e/o versamento articolare. L'ipertrofia sinoviale, la sinovite e il versamento del ginocchio sono collegati all'artrite del ginocchio e associati al dolore al ginocchio nell'osteoartrosi. Il liquido sinoviale verrà aspirato (previo consenso del partecipante), al fine di stabilire un fenotipo fortemente associato all'OA. Lo studio dei biomarcatori del liquido sinoviale insieme alle caratteristiche cliniche, radiografiche e ultrasonografiche è una strategia per migliorare la risoluzione e la stratificazione in fenotipi di OA mirabili. L'aspirazione del liquido sinoviale sarà guidata dagli ultrasuoni poiché aumenta l'accuratezza del posizionamento dell'ago rispetto al blind needling (95,8% contro 77,8%, p <0,001) riduce il dolore procedurale del 43%, migliora il rilevamento del versamento del 200% e il volume del liquido sinoviale aspirato del 337% rispetto all'aspirazione cieca del liquido sinoviale. La guida ecografica riduce anche il dolore procedurale (riduzione del 43%) nelle ginocchia senza versamento palpabile e aumenta il tasso di risposta e la durata terapeutica rispettivamente del 107% e del 36%.

Verrà anche valutata la forza isometrica del quadricipite per stabilire i livelli attuali di forza del muscolo vasto mediale e vedere se la forza muscolare si associa a dolore guidato centralmente o concentrazioni sinoviali proteomiche. I deficit di forza dei muscoli del quadricipite sono associati all'artrosi del ginocchio. I test isometrici verranno eseguiti a 30 e 60 gradi di flessione secondo il protocollo di uno studio precedente.

Saranno inoltre estratti campioni di sangue per valutare i biomarcatori (compresi i livelli sierici ei livelli di espressione genica di varie molecole) e per stabilire la resistenza all'insulina. Saranno raccolti campioni di urina per identificare l'esistenza di marcatori di degradazione del collagene (ad es. UTXII) e marcatori regolatori dell'infiammazione (ad es. Maresine).

La raccolta e lo studio di questi parametri può fornire maggiori informazioni sui tratti del dolore al ginocchio, consentire l'esame di possibili correlazioni reciproche ed evidenziare potenziali effetti dannosi sulla salute dell'articolazione del ginocchio.