Molekylære veje involveret i knæsmerter

Slidgigt (OA) er den mest almindelige årsag til handicap i den ældre befolkning, og de fleste personer, der lider af slidgigt, behandles i den primære sundhedspleje. Knæ OA er den mest almindelige form for gigt og den mest almindelige årsag til knæsmerter i verden. Hyppigheden af ​​knæledt er lige så høj som for hjertesygdom og er det mest almindelige problem hos personer over 65 år. I Det Forenede Kongerige konsulterer 10 % af de 65 til 74-årige individer deres praktiserende læger om OA om året. Ud af hele befolkningen går 4% til deres praktiserende læge som følge af knæ-OA, og halvdelen af ​​dem (2%) konsulterer deres praktiserende læge for første gang eller med den akutte opblussen af ​​knæledt.

Der er en betydelig mængde beviser, der viser forstærket centralnervesystem (CNS) behandling i OA. Central Sensibilisering (CS) er en markør for udbredt og centralt forstærket smerte, der refererer til de neurofysiologiske processer, der kan forekomme i hele CNS-fordelingen, hvilket fører til ændringer i rygmarven såvel som i hjernen. Tilstedeværelsen af ​​CS øger kompleksiteten af ​​det kliniske billede og påvirker en række udfald negativt (f.eks. smerter, handicap, negativ påvirkning, livskvalitet) efter behandlingen. CS er ikke til stede hos alle patienter med kroniske smerter, hvilket gør identifikation af disse patienter og beslutningstagning for den rigtige behandlingstilgang endnu sværere. Klinisk manifesterer CS sig som overfølsomhed over for smerte, der nogle gange spreder sig ud over perifere generatorer og er en markør for smertekronicitet. CS af nociceptive pathways er en mekanisme for klinisk smerteforstærkning ved OA og er til stede hos >20 % af patienter, der lider af knæ-OA. Det betyder, at hos flertallet af personer, der lider af smertefuld knæ-OA, bør knæsmerter være relateret til molekylære ændringer i leddet. CS kan også være forbundet med diskrete synovialvæske proteomiske signaturer på grund af genereringen af ​​leddet af kemiske mediatorer (f. nervevækstfaktor), der driver CS, eller CS kan moderere forholdet mellem synovialvæskens proteomiske signaturer og symptomer på grund af ændringer i smertebehandling. Radiografiske knæledsforandringer og smerteniveauer er forbundet med knæbrusktab, men hvorvidt CS-indeks er forbundet med radiografiske ændringer er ikke blevet fastslået. Høje niveauer af CS kan øge risikoen for brusktab ved at øge niveauet af smerte eller kan være forbundet med allerede eksisterende ændringer.

Efterforskerne vil rekruttere 140 personer med OA-relaterede knæsmerter. De vil også bruge standardiseret kvantitativ sensorisk test (QST) såsom tryksmertedetektionstærskel (PPT), temporal summation (TS) og betinget smertemodulation (CPM). PPT specifikt er blevet brugt i tidligere undersøgelser af knæsmerter og anses for at være en valid og pålidelig metode til at fastslå ømhed omkring knæleddet. Tilsvarende er TS tidligere blevet brugt til at fastslå, om individer udviser forstærkede, centralt drevne lokaliserede knæsmerter. Betingede smerteparadigmer bruges almindeligvis til at vurdere funktionen af ​​endogene smertehæmmende veje hos mennesker. I denne teknik evalueres en smertefuld teststimulus i fravær og derefter i nærværelse af en anden, også smertefuld (konditionerende), stimulus påført et fjerntliggende område af kroppen. I et typisk fungerende nociceptivt system vil mængden af ​​smerte oplevet med den primære teststimulus blive reduceret under præsentationen af ​​den sekundære konditioneringsstimulus. Nedsat hæmning af eksperimentel smerte findes hos mange patienter med idiopatiske smertesyndromer. Det forudsiger tendensen til at udvikle fremtidige kroniske smerter. Formålet med at bruge QST er at etablere objektive og kvantificerbare data, der vil muliggøre stratificering af patienter i 'sensibiliseret' og 'ikke-sensibiliseret' og tillader yderligere analyse.

Kvantitativ sensorisk testning er en pålidelig og valid metode til at vurdere forekomsten af ​​CS og demonstrerer prædiktiv kapacitet i forhold til muskuloskeletale (MSK) behandlingsresultater. Testen består af tryksmertetærskel (PPT), punkterede tærskler, temperaturfølsomhed, temporal summation (TS) og betinget smertemodulation (CPM), der bruges til at kvantificere skadelige eller uskadelige stimuli hos både raske individer og patienter. QST er blandt andet blevet brugt som et screenings- og vurderingsværktøj for sensoriske abnormiteter hos patienter med smertelidelser, samt til at assistere ved stratificering af patienter og evaluere de kliniske aspekter af perifert og CS.

Regionale smerter og symptomer på depression og/eller angst har vist sig at lette udviklingen af ​​konstant smerte, og derfor er tegn på depression eller angst vigtige for at udforske sammenhængen mellem symptomer på et enkelt tidspunkt. Tegn på depression og angst kan identificeres ved brug af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), som har vist sig at være gyldig i flere populationer. Stressreaktionen involverer aktivering af det sympatiske nervesystem og hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen. Enhver fysisk eller psykologisk trussel mod homeostase udløser frigivelse af kortikotrophin-frigivende hormon i hypothalamus og i sidste ende øger niveauet af steroidhormoner såsom kortisol i blodbanen og spyt. På kort sigt hjælper cortisol med at imødekomme stresskravene ved at mobilisere energidepoter og hjælper med at komme sig fra stress ved at hæmme yderligere frigivelse af kortikotropin-frigivende hormon. Men fortsat stress fremmer utilpasset funktion af HPA-aksen, hvilket igen kan kompromittere stofskiftet, svække immunfunktionen og ændre kardiovaskulær kontrol. Kortisolniveauer i spyt er blevet impliceret i kroniske smertepræsentationer (smertens sværhedsgrad) og kan betragtes som en nyttig biologisk biomarkør, der kan bruges til at udforske psykopatologiske sammenhænge, ​​prognose og behandlingsresultater.

Ernæringsinformation indsamlet via et standardiseret fødevarefrekvensspørgeskema (FFQ) og metabolisk evidens fra kropssekretioner kan give betydelig indsigt i forløbet af OA, da tilstedeværelsen af ​​glucosamin og chondroitinsulfat i fæcesprøver har vist sig at forbedre symptomerne på tilstanden og forsinke. dens progression. Ernæringsoplysninger og metaboliske beviser fra fæcesprøver kan bruges til at udforske sammenhænge mellem tarmmikrobiota med smertefølsomhed og stressniveauer.

Det meget anvendte Western Ontario og McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) vil også blive brugt til evaluering af knæ-OA. Det er et selvadministreret spørgeskema bestående af 24 emner og består af tre underskalaer, der dækker smerte, stivhed og fysisk funktion. Det er blevet brugt flittigt og betragtes som et gyldigt og pålideligt værktøj. Til evaluering af livskvalitet, stivhed, generaliseret velvære, søvnbesvær og forståelse af diagnosen og behandlingen vil efterforskerne bruge patientrapporterede resultatmål 'The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire' (MSK-HQ). MSK-HQ dækker et bredt aspekt af muskuloskeletale tilstande, og nyere undersøgelser har vist, at det er pålideligt og gyldigt. Skrøbelighed har også vist sig at være en prædiktor for handicap og en bestemmende faktor for behandlingsresultater, og Simple Frailty Questionnaire (FRAIL) anses for at være et gyldigt og pålideligt værktøj til dette formål.

Både 30-sekunders sit-to-stand-testen (30CST) og 'time up and go'-testen (TUG) vil blive brugt til at se, om patienter har forbedret deres konditionsniveauer for underekstremiteterne. 30CST har vist fremragende pålidelighed og validitet. TUG har været meget brugt i kliniske opstillinger og er et validt værktøj til at vurdere nødvendig funktionel mobilitet.

I denne undersøgelse vil søvnmønsteret hos personer, der lider af degenerative forandringer i knæet, blive vurderet med det formål at fastslå, om søvnforstyrrelser er impliceret i udviklingen af ​​CS. Forstyrret søvn er en hyppig klage fra mennesker, der oplever kroniske smerter, såsom dem med knæartrose (OA). Ændringer i søvnarkitekturen kan påvirke helbredet selv i nærværelse af tilsyneladende tilstrækkelig søvnvarighed. Utilstrækkelige mængder af langsom bølgesøvn er forbundet med hypertension, type 2 diabetes mellitus, dårlig kognition og fedme. Søvnforstyrrelser er til stede hos 67-88 % af personer med kroniske smerter og ≥50 % personer med søvnløshed har kroniske smerter. Efterforskerne vil også bruge Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI), som er blevet brugt i flere undersøgelser og valideret til at måle søvnforstyrrelser. Dårlig kognition, såvel som søvn, har vist sig at være en markør for vedvarende smerte og et træk ved centralt drevet smerte i knæsmerter. The Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) er et gyldigt og pålideligt værktøj til at måle selvrapporterede fejl i perception, hukommelse og motorisk funktion.

Muskuloskeletal ultralydsskanning (MSK-USS) vil også blive udført på deltagernes knæ for at fastslå, om de har betændelse i synovialmembranen. Der er nok beviser for, at betændelse er til stede i alle stadier af OA. Synovitis eller betændelse i ledvæske er forbundet med smerte, sygdommens sværhedsgrad og OA-progression. Synovitis manifesterer sig som synovial membranfortykkelse, øget vaskularitet og/eller ledeffusion. Synovial hypertrofi, synovitis og knæeffusion er forbundet med arthritis i knæet og forbundet med knæsmerter ved slidgigt. Ledvæsken vil blive aspireret (med forbehold for deltagernes samtykke), for at etablere en fænotype, som er stærkt forbundet med OA. At studere synovialvæskebiomarkører sammen med kliniske, radiografiske og ultrasonografiske karakteristika er en strategi til at forbedre opløsning og stratificering til målrettede OA-fænotyper. Synovialvæskeaspiration vil blive ultralydsstyret, da det øger nøjagtigheden af ​​nåleplacering sammenlignet med blind needling (95,8 % versus 77,8 %, p < 0,001) reducerer proceduremæssige smerter med 43 %, forbedrer effusionsdetektion med 200 % og volumen af ​​ledvæske aspireret med 337 % sammenlignet med blind synovialvæskeaspiration. Ultralydsvejledning reducerer også proceduremæssige smerter (43 % reduktion) i knæ uden palpabel effusion og øger responderfrekvensen og terapeutisk varighed med henholdsvis 107 % og 36 %.

Isometrisk quadriceps styrke vil også blive vurderet for at etablere nuværende styrkeniveauer af vastus medialis muskel og se, om muskelstyrke associerer med centralt drevet smerte eller proteomiske synoviale koncentrationer. Quadriceps musklers styrkeunderskud er forbundet med knæartrose. Isometrisk test vil blive udført ved 30 og 60 graders bøjning i henhold til protokollen fra en tidligere undersøgelse.

Blodprøver vil også blive ekstraheret for at vurdere biomarkørerne (herunder serumniveauer og genekspressionsniveauer for forskellige molekyler) og for at etablere insulinresistens. Urinprøver vil blive indsamlet for at identificere eksistensen af ​​kollagennedbrydningsmarkører (f.eks. UTXII) og inflammatoriske regulatormarkører (f.eks. Maresins).

Indsamling og undersøgelse af disse parametre kan give mere indsigt i træk ved knæsmerter, tillade undersøgelse af mulige sammenhænge til hinanden og fremhæve potentielle skadelige virkninger af dem på knæleddets sundhed.