Molekulære veier involvert i knesmerter

Artrose (OA) er den vanligste årsaken til funksjonshemming i den eldre befolkningen, og de fleste individer som lider av slitasjegikt behandles i primærhelsetjenesten. Kne-OA er den vanligste formen for leddgikt og den vanligste årsaken til knesmerter i verden. Hyppigheten av kneartritt er like høy som for hjertesykdom og er det vanligste problemet hos personer over 65 år. I Storbritannia konsulterer 10 % av 65 til 74 år gamle individer sine allmennleger om OA per år. Av hele befolkningen går 4 % til fastlegen som følge av kne-OA, og halvparten av dem (2 %) konsulterer sin fastlege for første gang eller med akutt oppblussen av kneartritt.

Det er en betydelig mengde bevis som viser forsterket sentralnervesystem (CNS) prosessering i OA. Sentral sensibilisering (CS) er en markør for utbredt og sentralt forsterket smerte som refererer til de nevrofysiologiske prosessene som kan oppstå gjennom CNS-distribusjonen, som fører til endringer i ryggmargen så vel som i hjernen. Tilstedeværelsen av CS øker kompleksiteten til det kliniske bildet og påvirker en rekke utfall negativt (f. smerte, funksjonshemming, negativ påvirkning, livskvalitet) etter behandling. CS er ikke tilstede hos alle pasienter med kronisk smerte, noe som gjør identifisering av disse pasientene og beslutningstaking for riktig behandlingstilnærming enda vanskeligere. Klinisk manifesterer CS seg som overfølsomhet for smerte, som noen ganger sprer seg utover perifere generatorer og er en markør for smertekronisitet. CS av nociseptive veier er en mekanisme for klinisk smerteforsterkning ved OA og er tilstede hos >20 % av pasientene som lider av kne-OA. Dette betyr at hos flertallet av individer som lider av smertefull OA i kne, bør knesmerter være relatert til molekylære endringer i leddet. CS kan også være assosiert med diskrete synovialvæske proteomiske signaturer på grunn av generering av leddet av kjemiske mediatorer (f. nervevekstfaktor) som driver CS, eller CS kan moderere forholdet mellom synovialvæskens proteomiske signaturer og symptomer på grunn av endringer i smertebehandling. Radiografiske kneleddsforandringer og smertenivåer er assosiert med knebrusktap, men hvorvidt CS-indekser er knyttet til radiografiske endringer er ikke fastslått. Høye nivåer av CS kan øke risikoen for brusktap ved å øke nivåene av smerte eller kan være assosiert med allerede eksisterende endringer.

Etterforskerne skal rekruttere 140 personer med OA-relaterte knesmerter. De vil også bruke standardisert kvantitativ sensorisk testing (QST) som trykksmertedeteksjonsterskel (PPT), temporal summering (TS) og conditioned pain modulering (CPM). PPT spesifikt har blitt brukt i tidligere studier av knesmerter og anses som en gyldig og pålitelig metode for å etablere ømhet rundt kneleddet. Tilsvarende har TS blitt brukt tidligere for å fastslå om individer viser forsterkede, sentralt drevne lokaliserte knesmerter. Betingede smerteparadigmer brukes ofte for å vurdere funksjonen til endogene smertehemmende veier hos mennesker. I denne teknikken blir en smertefull teststimulus evaluert i fravær og deretter i nærvær av en andre, også smertefull (kondisjonerende), stimulans påført et avsidesliggende område av kroppen. I et typisk fungerende nociseptivt system vil mengden smerte som oppleves med den primære teststimulusen reduseres under presentasjonen av den sekundære kondisjoneringsstimulusen. Redusert hemming av eksperimentell smerte finnes hos mange pasienter med idiopatiske smertesyndromer. Det forutsier tendensen til å utvikle fremtidige kroniske smerter. Hensikten med å bruke QST er å etablere objektive og kvantifiserbare data som vil tillate stratifisering av pasienter i "sensibiliserte" og "ikke-sensibiliserte" og tillate videre analyse.

Kvantitativ sensorisk testing er en pålitelig og gyldig metode for å vurdere forekomst av CS og demonstrerer prediktiv kapasitet i forhold til muskel-skjelettbehandlingsresultater (MSK). Testingen består av trykksmerteterskel (PPT), punkterte terskler, temperaturfølsomhet, temporal summering (TS) og betinget smertemodulasjon (CPM) som brukes til å kvantifisere skadelige eller ufarlige stimuli hos friske individer og pasienter. QST har blitt brukt blant annet som et screening- og vurderingsverktøy for sensoriske abnormiteter hos pasienter med smertelidelser, samt for å bistå i stratifisering av pasienter og evaluere de kliniske aspektene ved perifert og CS.

Regional smerte og symptomer på depresjon og/eller angst har vist seg å lette utviklingen av konstant smerte, og derfor er tegn på depresjon eller angst viktig for å utforske sammenhengen mellom symptomer på et enkelt tidspunkt. Tegn på depresjon og angst kan identifiseres ved bruk av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) som har vist seg å være gyldig i flere populasjoner. Stressresponsen involverer aktivering av det sympatiske nervesystemet og hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen. Enhver fysisk eller psykologisk trussel mot homeostase utløser frigjøring av kortikotrofinfrigjørende hormon i hypothalamus, og øker til slutt nivåene av steroidhormoner som kortisol i blodstrømmen og spytt. På kort sikt hjelper kortisol til å møte kravene til stress ved å mobilisere energilagre, og hjelper restitusjon fra stress ved å hemme ytterligere frigjøring av kortikotrofinfrigjørende hormon. Fortsatt stress fremmer imidlertid dårlig tilpasset funksjon av HPA-aksen, som igjen kan kompromittere metabolismen, svekke immunfunksjonen og endre kardiovaskulær kontroll. Kortisolnivåer i spytt har vært implisert i kroniske smertepresentasjoner (smertealvorlighet) og kan betraktes som en nyttig biologisk biomarkør som kan brukes til å utforske psykopatologiske assosiasjoner, prognose og behandlingsresultater.

Ernæringsinformasjon samlet inn via et standardisert spørreskjema for matfrekvens (FFQ) og metabolske bevis fra kroppssekreter kan gi betydelig innsikt om forløpet av OA, ettersom tilstedeværelsen av glukosamin og kondroitinsulfat i avføringsprøver har vist seg å forbedre symptomene på tilstanden og forsinkelsen. dens progresjon. Ernæringsinformasjon og metabolske bevis fra avføringsprøver kan brukes til å utforske assosiasjoner av tarmmikrobiota med smertefølsomhet og stressnivåer.

Den mye brukte Western Ontario og McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) vil også bli brukt for evaluering av kne OA. Det er et selvadministrert spørreskjema laget av 24 elementer og består av tre underskalaer som dekker smerte, stivhet og fysisk funksjon. Det har blitt brukt mye og regnes som et gyldig og pålitelig verktøy. For å evaluere livskvalitet, stivhet, generalisert velvære, søvnvansker og forståelse av diagnose og behandling, vil etterforskerne bruke pasientrapportert utfallsmål 'The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire' (MSK-HQ). MSK-HQ dekker et bredt aspekt av muskel- og skjelettlidelser, og nyere studier har vist at det er pålitelig og gyldig. Skjørhet har også vist seg å være en prediktor for funksjonshemming og en bestemmende faktor for behandlingsresultater, og Simple Frailty Questionnaire (FRAIL) anses som et gyldig og pålitelig verktøy for det formålet.

Både 30-sekunders sitt-å-stå-testen (30CST) og 'time up and go' (TUG)-testen vil bli brukt for å se om pasientene har forbedret kondisjonen i underekstremitetene. 30CST har vist utmerket reliabilitet og validitet. TUG har vært mye brukt i kliniske oppsett og er et gyldig verktøy for å vurdere nødvendig funksjonell mobilitet.

I denne studien vil søvnmønsteret til individer som lider av degenerative forandringer i kneet bli vurdert med sikte på å fastslå om søvnforstyrrelser er involvert i utviklingen av CS. Søvnforstyrrelser er en hyppig klage hos personer som opplever kroniske smerter som de med kneartrose (OA). Endringer i søvnarkitekturen kan påvirke helsen selv i nærvær av tilsynelatende tilstrekkelig søvnvarighet. Utilstrekkelige mengder langsom bølgesøvn er assosiert med hypertensjon, type 2 diabetes mellitus, dårlig kognisjon og fedme. Søvnforstyrrelser er tilstede hos 67-88 % av personer med kroniske smerter og ≥50 % personer med søvnløshet har kroniske smerter. Etterforskerne vil også bruke Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI) som har blitt brukt i flere studier og validert for å måle søvnforstyrrelser. Dårlig kognisjon, så vel som søvn, har vist seg å være en markør for vedvarende smerte og et trekk ved sentralt drevet smerte i knesmerter. The Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) er et gyldig og pålitelig verktøy for å måle selvrapporterte feil i persepsjon, hukommelse og motorisk funksjon.

Muskuloskeletal ultralydskanning (MSK-USS) vil også bli utført på knærne til deltakerne for å fastslå om de har betennelse i leddhinnen. Det er nok bevis for at betennelse er tilstede i alle stadier av OA. Synovitt eller betennelse i leddvæske er assosiert med smerte, sykdomsgrad og OA-progresjon. Synovitt manifesterer seg som synovial membranfortykning, økt vaskularitet og/eller leddeffusjon. Synovial hypertrofi, synovitt og kneeffusjon er knyttet til leddgikt i kneet og assosiert med knesmerter ved slitasjegikt. Synovialvæsken vil bli aspirert (avhengig av deltakerens samtykke), for å etablere en fenotype som er sterkt assosiert med OA. Å studere synovialvæskebiomarkører sammen med kliniske, radiografiske og ultrasonografiske egenskaper er en strategi for å forbedre oppløsning og stratifisering til målbare OA-fenotyper. Synovialvæskeaspirasjon vil være ultralydveiledet ettersom det øker nøyaktigheten av nåleplassering sammenlignet med blind nåling (95,8 % versus 77,8 %, p < 0,001) reduserer prosedyresmerter med 43 %, forbedrer effusjonsdeteksjon med 200 % og volumet av leddvæske aspirert med 337 % sammenlignet med blind aspirasjon av leddvæske. Ultralydveiledning reduserer også prosedyresmerter (43 % reduksjon) i knærne uten følbar effusjon og øker responsraten og terapeutisk varighet med henholdsvis 107 % og 36 %.

Isometrisk quadriceps styrke vil også bli vurdert for å etablere gjeldende styrkenivåer av vastus medialis muskel og se om muskelstyrke assosieres med sentralt drevet smerte eller proteomiske synoviale konsentrasjoner. Quadriceps musklers styrkeunderskudd er assosiert med kneartrose. Isometrisk testing vil bli utført ved 30 og 60 graders fleksjon i henhold til protokollen fra en tidligere studie.

Blodprøver vil også bli ekstrahert for å vurdere biomarkørene (inkludert serumnivåer og genekspresjonsnivåer for ulike molekyler) og for å etablere insulinresistens. Urinprøver vil bli samlet inn for å identifisere eksistensen av kollagennedbrytningsmarkører (f. UTXII) og inflammatoriske regulatormarkører (f.eks. Maresins).

Innsamling og studier av disse parametrene kan gi mer innsikt i egenskapene til knesmerter, tillate undersøkelse av mulige korrelasjoner til hverandre, og synliggjøre potensielle skadelige effekter av dem på kneleddshelsen.