Ścieżki molekularne zaangażowane w ból kolana

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności w populacji osób starszych, a większość osób cierpiących na chorobę zwyrodnieniową stawów jest leczona w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego jest najczęstszą postacią zapalenia stawów i najczęstszą przyczyną bólu kolana na świecie. Częstość występowania zapalenia stawów kolanowych jest równie wysoka jak w przypadku chorób serca i jest najczęstszym problemem u osób w wieku powyżej 65 lat. W Zjednoczonym Królestwie 10% osób w wieku od 65 do 74 lat co roku konsultuje się z lekarzem rodzinnym w sprawie choroby zwyrodnieniowej stawów. Spośród całej populacji 4% zgłasza się do lekarza pierwszego kontaktu z powodu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, a połowa z nich (2%) zgłasza się do lekarza pierwszego kontaktu lub z ostrym zaostrzeniem zapalenia stawu kolanowego.

Istnieje znaczna liczba dowodów wskazujących na zwiększone przetwarzanie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Uczulenie ośrodkowe (CS) jest markerem rozległego i ośrodkowo nasilającego się bólu, który odnosi się do tych procesów neurofizjologicznych, które mogą zachodzić w całym rozmieszczeniu OUN, prowadząc do zmian w rdzeniu kręgowym, jak również w mózgu. Obecność CS zwiększa złożoność obrazu klinicznego i negatywnie wpływa na szereg wyników (np. ból, niepełnosprawność, negatywny afekt, jakość życia) po leczeniu. CS nie występuje u wszystkich pacjentów z przewlekłym bólem, co jeszcze bardziej utrudnia identyfikację tych pacjentów i podejmowanie decyzji dotyczących właściwego postępowania. Klinicznie CS objawia się nadwrażliwością na ból, która czasami wykracza poza generatory obwodowe i jest markerem przewlekłego bólu. CS szlaków nocyceptywnych jest mechanizmem klinicznej amplifikacji bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów i występuje u >20% pacjentów cierpiących na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego. Oznacza to, że u większości osób cierpiących na bolesną chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego ból kolana powinien być związany ze zmianami molekularnymi w stawie. CS może być również powiązany z dyskretnymi sygnaturami proteomicznymi płynu maziowego ze względu na generowanie przez staw mediatorów chemicznych (np. czynnik wzrostu nerwów), które napędzają CS, lub CS może łagodzić związek między sygnaturami proteomicznymi płynu maziowego a objawami z powodu zmian w przetwarzaniu bólu. Zmiany radiologiczne stawu kolanowego i poziomy bólu są związane z utratą chrząstki stawu kolanowego, ale nie ustalono, czy wskaźniki CS są powiązane ze zmianami radiograficznymi. Wysokie poziomy CS mogą zwiększać ryzyko utraty chrząstki poprzez zwiększenie poziomu bólu lub mogą być związane z już istniejącymi zmianami.

Badacze zrekrutują 140 osób z bólem kolana związanym z chorobą zwyrodnieniową stawów. Będą również stosować standardowe ilościowe testy sensoryczne (QST), takie jak próg wykrywania bólu uciskowego (PPT), sumowanie czasowe (TS) i uwarunkowana modulacja bólu (CPM). W szczególności PPT był stosowany w poprzednich badaniach bólu kolana i jest uważany za ważną i niezawodną metodę ustalania tkliwości wokół stawu kolanowego. Podobnie, TS był używany wcześniej do ustalenia, czy osoby wykazują wzmocniony, zlokalizowany ośrodkowo ból kolana. Paradygmaty bólu warunkowanego są powszechnie stosowane do oceny funkcji endogennych szlaków hamowania bólu u ludzi. W tej technice testowy bodziec bólowy jest oceniany pod nieobecność, a następnie w obecności drugiego, również bolesnego (warunkującego) bodźca zastosowanego w odległym obszarze ciała. W typowo funkcjonującym układzie nocyceptywnym, ilość bólu doświadczanego z pierwotnym bodźcem testowym zostanie zmniejszona podczas prezentacji wtórnego bodźca warunkowego. Zmniejszone hamowanie bólu doświadczalnego stwierdza się u wielu pacjentów z idiopatycznymi zespołami bólowymi. Przewiduje tendencję do rozwoju przewlekłego bólu w przyszłości. Celem stosowania QST jest uzyskanie obiektywnych i wymiernych danych, które pozwolą na podział pacjentów na „uwrażliwionych” i „nieuczulonych” oraz umożliwią dalszą analizę.

Ilościowe badanie sensoryczne jest wiarygodną i wiarygodną metodą oceny obecności kortykosteroidów i wykazuje zdolność przewidywania wyników leczenia układu mięśniowo-szkieletowego (MSK). Test składa się z progu bólu uciskowego (PPT), progów punktowych, wrażliwości na temperaturę, sumowania czasowego (TS) i warunkowej modulacji bólu (CPM) stosowanych do ilościowego określania szkodliwych lub nieszkodliwych bodźców zarówno u zdrowych osób, jak iu pacjentów. QST był używany między innymi jako narzędzie przesiewowe i do oceny nieprawidłowości czucia u pacjentów z zaburzeniami bólowymi, a także jako pomoc w stratyfikacji pacjentów i ocenie klinicznych aspektów obwodowych i CS.

Wykazano, że miejscowy ból i objawy depresji i/lub lęku ułatwiają rozwój ciągłego bólu, dlatego objawy depresji lub lęku są ważne dla zbadania korelacji objawów w jednym punkcie czasowym. Objawy depresji i lęku można zidentyfikować za pomocą Szpitalnej Skali Lęku i Depresji (HADS), której skuteczność została wykazana w wielu populacjach. Reakcja stresowa obejmuje aktywację współczulnego układu nerwowego i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Każde fizyczne lub psychiczne zagrożenie dla homeostazy powoduje uwolnienie hormonu uwalniającego kortykotropinę w podwzgórzu i ostatecznie podnosi poziom hormonów steroidowych, takich jak kortyzol, we krwi i ślinie. W krótkim okresie kortyzol pomaga sprostać wymaganiom stresu poprzez mobilizację zapasów energii i wspomaga powrót do zdrowia po stresie poprzez hamowanie dalszego uwalniania hormonu uwalniającego kortykotropinę. Jednak ciągły stres sprzyja nieprzystosowawczemu funkcjonowaniu osi HPA, co z kolei może upośledzać metabolizm, upośledzać funkcje odpornościowe i zmieniać kontrolę sercowo-naczyniową. Poziom kortyzolu w ślinie jest powiązany z przewlekłym bólem (nasileniem bólu) i można go uznać za użyteczny biomarker biologiczny, który można wykorzystać do badania powiązań psychopatologicznych, rokowania i wyników leczenia.

Informacje żywieniowe zebrane za pomocą standardowego kwestionariusza częstości spożywania pokarmów (FFQ) oraz dowody metaboliczne z wydzielin ustrojowych mogą dostarczyć istotnych informacji na temat przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, ponieważ wykazano, że obecność glukozaminy i siarczanu chondroityny w próbkach kału łagodzi objawy choroby i opóźnia jego postęp. Informacje żywieniowe i dowody metaboliczne z próbek kału można wykorzystać do zbadania powiązań mikroflory jelitowej z wrażliwością na ból i poziomem stresu.

Do oceny choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego zostanie również wykorzystany powszechnie stosowany indeks Western Ontario i McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Jest to kwestionariusz do samodzielnego wypełnienia składający się z 24 pozycji i składający się z trzech podskal obejmujących ból, sztywność i sprawność fizyczną. Jest szeroko stosowany i jest uważany za ważne i niezawodne narzędzie. W celu oceny jakości życia, sztywności, ogólnego samopoczucia, trudności ze snem oraz zrozumienia diagnozy i leczenia, badacze wykorzystają zgłaszaną przez pacjentów miarę wyników „Kwestionariusz zdrowia układu mięśniowo-szkieletowego Versus Arthritis” (MSK-HQ). MSK-HQ obejmuje szeroki aspekt schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego, a ostatnie badania wykazały, że jest wiarygodny i ważny. Stwierdzono również, że słabość jest predyktorem niepełnosprawności i wyznacznikiem wyników leczenia, a Prosty Kwestionariusz Słabości (FRAIL) jest uważany za ważne i wiarygodne narzędzie do tego celu.

Zarówno 30-sekundowy test siadania i wstawania (30CST), jak i test „czas w górę i w górę” (TUG) zostaną wykorzystane do sprawdzenia, czy pacjenci poprawili poziom sprawności kończyn dolnych. 30CST wykazał doskonałą niezawodność i trafność. TUG jest szeroko stosowany w konfiguracjach klinicznych i jest ważnym narzędziem do oceny niezbędnej mobilności funkcjonalnej.

W tym badaniu zostanie oceniony wzorzec snu osób cierpiących na zmiany zwyrodnieniowe stawu kolanowego w celu ustalenia, czy zaburzenia snu są związane z rozwojem CS. Zakłócony sen jest częstą skargą osób doświadczających przewlekłego bólu, takich jak osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (OA). Zmiany w architekturze snu mogą mieć wpływ na zdrowie nawet przy pozornie odpowiedniej długości snu. Niewystarczające ilości snu wolnofalowego są związane z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2, słabymi funkcjami poznawczymi i otyłością. Zaburzenia snu występują u 67-88% osób z przewlekłym bólem, a ≥50% osób z bezsennością odczuwa ból przewlekły. Badacze wykorzystają również wskaźnik jakości snu Pittsburgha (PSQI), który był używany w wielu badaniach i zatwierdzony do pomiaru zaburzeń snu. Stwierdzono, że słabe funkcje poznawcze, a także sen, są markerem uporczywego bólu i cechą bólu ośrodkowego w populacjach z bólem kolana. Kwestionariusz niepowodzeń poznawczych (CFQ) jest ważnym i niezawodnym narzędziem do pomiaru zgłaszanych przez samych siebie niepowodzeń w zakresie percepcji, pamięci i funkcji motorycznych.

Badanie ultrasonograficzne układu mięśniowo-szkieletowego (MSK-USS) zostanie również przeprowadzone na kolanach uczestników w celu ustalenia, czy mają zapalenie błony maziowej. Istnieje wystarczająca ilość dowodów na to, że stan zapalny występuje we wszystkich stadiach choroby zwyrodnieniowej stawów. Zapalenie błony maziowej lub zapalenie płynu maziowego wiąże się z bólem, ciężkością choroby i progresją choroby zwyrodnieniowej stawów. Zapalenie błony maziowej objawia się pogrubieniem błony maziowej, zwiększonym unaczynieniem i/lub wysiękiem stawowym. Przerost błony maziowej, zapalenie błony maziowej i wysięk w kolanie są związane z zapaleniem stawów w kolanie i są związane z bólem kolana w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Płyn maziowy zostanie odessany (za zgodą uczestnika) w celu ustalenia fenotypu, który jest silnie powiązany z chorobą zwyrodnieniową stawów. Badanie biomarkerów płynu maziowego wraz z cechami klinicznymi, radiograficznymi i ultrasonograficznymi to jedna ze strategii poprawy rozdzielczości i stratyfikacji pod kątem docelowych fenotypów choroby zwyrodnieniowej stawów. Aspiracja płynu maziowego będzie pod kontrolą USG, ponieważ zwiększa to dokładność umieszczania igły w porównaniu z igłą ślepą (95,8% w porównaniu z 77,8%, p < 0,001), zmniejsza ból podczas zabiegu o 43%, poprawia wykrywanie wysięku o 200% i objętość aspirowanej mazi stawowej o 337% w porównaniu ze ślepą aspiracją płynu maziowego. Kierowanie ultradźwiękami zmniejsza również ból podczas zabiegu (zmniejszenie o 43%) w kolanach bez wyczuwalnego wyczuwalnego wysięku oraz zwiększa odsetek odpowiedzi i czas trwania leczenia odpowiednio o 107% i 36%.

Oceniona zostanie również siła izometryczna mięśnia czworogłowego, aby ustalić aktualne poziomy siły mięśnia obszernego przyśrodkowego i sprawdzić, czy siła mięśni wiąże się z bólem kierowanym ośrodkowo lub proteomicznymi stężeniami błony maziowej. Deficyty siły mięśnia czworogłowego uda są związane z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Testy izometryczne zostaną przeprowadzone przy 30 i 60 stopniach zgięcia, zgodnie z protokołem poprzedniego badania.

Pobrane zostaną również próbki krwi w celu oceny biomarkerów (m.in. poziomów w surowicy i poziomów ekspresji genów różnych cząsteczek) oraz ustalenia insulinooporności. Zostaną pobrane próbki moczu w celu identyfikacji obecności markerów degradacji kolagenu (np. UTXII) oraz markery regulatorowe stanu zapalnego (np. marezyny).

Zbieranie i badanie tych parametrów może zapewnić lepszy wgląd w cechy bólu kolana, pozwolić na zbadanie możliwych wzajemnych korelacji i uwypuklić ich potencjalny szkodliwy wpływ na zdrowie stawu kolanowego.