Молекулярные пути, вовлеченные в боль в колене

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенной причиной инвалидности среди пожилых людей, и большинство людей, страдающих от остеоартрита, лечатся в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. ОА коленного сустава является наиболее распространенной формой артрита и самой распространенной причиной боли в колене в мире. Частота артрита коленного сустава так же высока, как и сердечно-сосудистых заболеваний, и является наиболее распространенной проблемой у людей старше 65 лет. В Соединенном Королевстве 10% людей в возрасте от 65 до 74 лет ежегодно консультируются со своими врачами общей практики по поводу ОА. Из всего населения 4% обращаются к врачу общей практики в связи с остеоартрозом коленного сустава, а половина из них (2%) обращаются к врачу общей практики впервые или в связи с обострением артрита коленного сустава.

Существует значительный объем данных, свидетельствующих об усиленной обработке сигналов центральной нервной системой (ЦНС) при ОА. Центральная сенсибилизация (ЦС) является маркером распространенной и централизованно усиленной боли, которая относится к тем нейрофизиологическим процессам, которые могут возникать по всему ЦНС, приводя к изменениям как в спинном, так и в головном мозге. Наличие КС усложняет клиническую картину и негативно влияет на ряд исходов (например, боль, инвалидность, негативный аффект, качество жизни) после лечения. CS присутствует не у всех пациентов с хронической болью, что еще больше затрудняет идентификацию этих пациентов и принятие решения о правильном подходе к лечению. Клинически КС проявляется повышенной чувствительностью к боли, которая иногда распространяется за пределы периферических генераторов и является маркером хронизации боли. КС ноцицептивных путей является механизмом усиления клинической боли при ОА и присутствует более чем у 20% пациентов, страдающих ОА коленного сустава. Это означает, что у большинства людей, страдающих болезненным ОА коленного сустава, боль в колене должна быть связана с молекулярными изменениями в суставе. CS также может быть связан с дискретными протеомными сигнатурами синовиальной жидкости из-за выработки суставом химических медиаторов (например, фактор роста нервов), которые вызывают КС, или КС может смягчить взаимосвязь между протеомными сигнатурами синовиальной жидкости и симптомами из-за изменений в обработке боли. Рентгенологические изменения коленного сустава и уровни боли связаны с потерей коленного хряща, но не установлено, связаны ли показатели CS с рентгенологическими изменениями. Высокий уровень ХС может увеличить риск потери хряща за счет увеличения уровня боли или может быть связан с уже существующими изменениями.

Исследователи наберут 140 человек с болями в коленях, связанными с ОА. Они также будут использовать стандартизированные количественные сенсорные тесты (QST), такие как порог обнаружения боли при надавливании (PPT), временная суммация (TS) и модуляция условной боли (CPM). В частности, PPT использовался в прошлых исследованиях боли в колене и считается действительным и надежным методом определения болезненности вокруг коленного сустава. Точно так же TS использовался ранее, чтобы установить, демонстрируют ли люди усиленную, централизованную локализованную боль в колене. Парадигмы условной боли обычно используются для оценки функции эндогенных путей торможения боли у людей. В этой методике болевой тестовый стимул оценивается в отсутствие, а затем в присутствии второго, также болевого (условного), стимула, воздействующего на удаленную область тела. В типично функционирующей ноцицептивной системе количество боли, испытываемой при первичном тестовом стимуле, будет уменьшаться во время предъявления вторичного кондиционирующего стимула. Снижение торможения экспериментальной боли обнаруживается у многих больных с идиопатическими болевыми синдромами. Он предсказывает тенденцию к развитию хронической боли в будущем. Целью использования QST является получение объективных и количественных данных, которые позволят разделить пациентов на «сенсибилизированных» и «несенсибилизированных» и позволят проводить дальнейший анализ.

Количественное сенсорное тестирование является надежным и достоверным методом оценки наличия CS и демонстрирует прогностическую способность в отношении результатов лечения опорно-двигательного аппарата (MSK). Тестирование состоит из порога болевой чувствительности при надавливании (PPT), точечных порогов, температурной чувствительности, временного суммирования (TS) и условной болевой модуляции (CPM), используемых для количественной оценки вредных или безвредных раздражителей как у здоровых людей, так и у пациентов. QST использовался, среди прочего, в качестве инструмента скрининга и оценки сенсорных нарушений у пациентов с болевыми расстройствами, а также для помощи в стратификации пациентов и оценке клинических аспектов периферического и КС.

Было показано, что региональная боль и симптомы депрессии и/или тревоги способствуют развитию постоянной боли, поэтому признаки депрессии или тревоги важны для изучения корреляции симптомов в один момент времени. Признаки депрессии и беспокойства можно выявить с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), которая, как было показано, действительна во многих популяциях. Реакция на стресс включает активацию симпатической нервной системы и оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Любая физическая или психологическая угроза гомеостазу вызывает высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе и, в конечном счете, повышает уровень стероидных гормонов, таких как кортизол, в кровотоке и слюне. В краткосрочной перспективе кортизол помогает удовлетворить потребность в стрессе, мобилизуя запасы энергии, и способствует восстановлению после стресса, подавляя дальнейшее высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона. Однако продолжительный стресс способствует неадекватному функционированию системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что, в свою очередь, может нарушить обмен веществ, ослабить иммунную функцию и изменить контроль сердечно-сосудистой системы. Уровни кортизола в слюне связаны с проявлениями хронической боли (тяжестью боли) и могут считаться полезным биологическим биомаркером, который можно использовать для изучения психопатологических ассоциаций, прогноза и результатов лечения.

Информация о питании, собранная с помощью стандартизированного вопросника частоты приема пищи (FFQ), и метаболические данные из выделений организма могут дать важную информацию о течении ОА, поскольку присутствие глюкозамина и хондроитинсульфата в образцах фекалий показало улучшение симптомов состояния и задержку его прогрессия. Информация о питании и метаболические данные из образцов фекалий могут быть использованы для изучения связи кишечной микробиоты с болевой чувствительностью и уровнями стресса.

Широко используемый индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC) также будет использоваться для оценки ОА коленного сустава. Это анкета для самостоятельного заполнения, состоящая из 24 пунктов и состоящая из трех подшкал, охватывающих боль, скованность и физическую функцию. Он широко используется и считается действительным и надежным инструментом. Для оценки качества жизни, скованности, общего самочувствия, проблем со сном и понимания диагноза и лечения исследователи будут использовать сообщаемую пациентами оценку исхода «Опросник здоровья опорно-двигательного аппарата по сравнению с артритом» (MSK-HQ). MSK-HQ охватывает широкий спектр заболеваний опорно-двигательного аппарата, и недавние исследования показали его надежность и достоверность. Также было установлено, что слабость является предиктором инвалидности и определяющим фактором результатов лечения, а Простой вопросник слабости (FRAIL) считается действительным и надежным инструментом для этой цели.

Как 30-секундный тест «встать, чтобы встать» (30CST), так и тест «время вставать и идти» (TUG) будут использоваться, чтобы увидеть, улучшились ли у пациентов уровни физической подготовки нижних конечностей. 30CST показал превосходную надежность и достоверность. TUG широко используется в клинических условиях и является действенным инструментом для оценки необходимой функциональной подвижности.

В этом исследовании будет оцениваться режим сна людей, страдающих дегенеративными изменениями коленного сустава, с целью установить, связано ли нарушение сна с развитием КС. Нарушенный сон — частая жалоба людей, испытывающих хроническую боль, например, страдающих остеоартритом коленного сустава (ОА). Изменения в архитектуре сна могут повлиять на здоровье даже при достаточной продолжительности сна. Недостаточное количество медленного сна связано с гипертонией, сахарным диабетом 2 типа, плохой когнитивной функцией и ожирением. Нарушения сна присутствуют у 67-88% людей с хронической болью, а ≥50% людей с бессонницей имеют хроническую боль. Исследователи также будут использовать Питтсбургский индекс качества сна (PSQI), который применялся во многих исследованиях и был подтвержден для измерения нарушений сна. Было обнаружено, что плохая когнитивная функция, а также сон являются маркером постоянной боли и признаком центральной боли в популяциях с болью в колене. Опросник когнитивных сбоев (CFQ) — это действующий и надежный инструмент для измерения ошибок восприятия, памяти и двигательных функций, о которых сообщают сами люди.

Ультразвуковое сканирование опорно-двигательного аппарата (MSK-USS) также будет проводиться на коленях участников, чтобы установить, есть ли у них воспаление синовиальной оболочки. Имеется достаточно доказательств того, что воспаление присутствует на всех стадиях ОА. Синовит или воспаление синовиальной жидкости связано с болью, тяжестью заболевания и прогрессированием ОА. Синовит проявляется утолщением синовиальной оболочки, повышенной васкуляризацией и/или суставным выпотом. Синовиальная гипертрофия, синовит и выпот в колене связаны с артритом в колене и связаны с болью в колене при остеоартрите. Синовиальная жидкость будет аспирирована (при условии согласия участников), чтобы установить фенотип, тесно связанный с ОА. Изучение биомаркеров синовиальной жидкости наряду с клиническими, рентгенографическими и ультразвуковыми характеристиками является одной из стратегий улучшения разрешения и стратификации на целевые фенотипы ОА. Аспирация синовиальной жидкости будет проводиться под ультразвуковым контролем, так как это повышает точность введения иглы по сравнению со слепым введением иглы (95,8% по сравнению с 77,8%, p <0,001), уменьшает процедурную боль на 43%, улучшает обнаружение выпота на 200% и объем аспирируемой синовиальной жидкости. на 337% по сравнению со слепой аспирацией синовиальной жидкости. Ультразвуковой контроль также уменьшает процедурную боль (уменьшение на 43%) в коленях без пальпируемого выпота и увеличивает частоту ответа и продолжительность лечения на 107% и 36% соответственно.

Также будет оцениваться изометрическая сила четырехглавой мышцы, чтобы установить текущие уровни силы медиальной широкой мышцы бедра и посмотреть, связана ли мышечная сила с центральной болью или протеомными синовиальными концентрациями. Дефицит силы четырехглавой мышцы связан с остеоартрозом коленного сустава. Изометрическое тестирование будет проводиться при 30 и 60 градусах сгибания в соответствии с протоколом предыдущего исследования.

Образцы крови также будут взяты для оценки биомаркеров (включая уровни в сыворотке и уровни экспрессии генов различных молекул) и для определения резистентности к инсулину. Образцы мочи будут собираться для определения наличия маркеров деградации коллагена (например, UTXII) и маркеры регуляторов воспаления (например, Маресин).

Сбор и изучение этих параметров может дать более полное представление о характерных чертах боли в колене, позволить изучить возможные корреляции друг с другом и выявить их потенциальное вредное воздействие на здоровье коленного сустава.