参与膝关节疼痛的分子途径

骨关节炎 (OA) 是老年人群中最常见的残疾原因，大多数患有骨关节炎的人都在初级保健机构接受治疗。 膝关节 OA 是最常见的关节炎形式，也是世界上膝关节疼痛的最常见原因。 膝关节炎的发病率与心脏病的发病率一样高，是 65 岁以上人群中最常见的问题。 在英国，65 至 74 岁的人中有 10% 每年就 OA 咨询他们的全科医生。 在整个人群中，4% 的人因膝关节 OA 去看全科医生，其中一半 (2%) 是第一次咨询全科医生或膝关节炎急性发作。

有大量证据显示 OA 中增强的中枢神经系统 (CNS) 处理。 中枢敏化 (CS) 是广泛和集中增强疼痛的标志，指的是可能在整个 CNS 分布中发生的神经生理过程，导致脊髓和大脑发生变化。 CS 的存在增加了临床表现的复杂性并对一系列结果产生负面影响（例如 疼痛、残疾、负面影响、生活质量）治疗后。 CS 并非存在于所有慢性疼痛患者中，这使得识别这些患者和为正确的管理方法做出决策变得更加困难。 在临床上，CS 表现为对疼痛的超敏反应，有时会扩散到外周发生器之外，并且是疼痛慢性化的标志。 伤害性通路的 CS 是 OA 中临床疼痛放大的机制，存在于 >20% 的膝关节 OA 患者中。 这意味着在大多数患有疼痛性膝关节 OA 的人中，膝关节疼痛应该与关节的分子变化有关。 由于化学介质的联合产生（例如， 驱动 CS 的神经生长因子）或 CS 可能会调节滑液蛋白质组学特征与疼痛处理改变引起的症状之间的关系。 放射学膝关节变化和疼痛程度与膝关节软骨损失相关，但 CS 指数是否与放射学变化相关尚未确定。 高水平的 CS 可能会通过增加疼痛程度来增加软骨丢失的风险，或者可能与已经存在的变化有关。

研究人员将招募 140 名患有 OA 相关膝痛的人。 他们还将使用标准化的定量感官测试 (QST)，如压痛检测阈值 (PPT)、时间总和 (TS) 和条件性疼痛调制 (CPM)。 具体而言，PPT 已用于过去的膝关节疼痛研究，被认为是确定膝关节周围压痛的有效且可靠的方法。 同样，TS 以前曾用于确定个人是否表现出放大的、集中驱动的局部膝关节疼痛。 条件性疼痛范例通常用于评估人类内源性疼痛抑制途径的功能。 在这种技术中，在不存在和存在的情况下评估疼痛测试刺激，然后在存在第二个同样疼痛（调节）的刺激时施加到身体的远程区域。 在一个典型的功能性伤害感受系统中，在次要条件刺激的呈现过程中，主要测试刺激所经历的疼痛量将减少。 在许多患有特发性疼痛综合征的患者中发现对实验性疼痛的抑制作用减弱。 它预测了未来发展成慢性疼痛的趋势。 使用 QST 的目的是建立客观和可量化的数据，以便将患者分层为“敏感”和“非敏感”，并允许进一步分析。

定量感官测试是一种可靠且有效的方法来评估 CS 的存在，并证明与肌肉骨骼 (MSK) 治疗结果相关的预测能力。 该测试包括压力疼痛阈值 (PPT)、点状阈值、温度敏感性、时间总和 (TS) 和条件性疼痛调制 (CPM)，用于量化健康个体和类似患者体内的有害或无害刺激。 除其他外，QST 已被用作疼痛障碍患者感觉异常的筛查和评估工具，以及协助患者分层和评估外周和 CS 的临床方面。

局部疼痛和抑郁和/或焦虑症状已被证明有助于持续疼痛的发展，因此，抑郁或焦虑的迹象对于探索单个时间点症状的相关性很重要。 抑郁和焦虑的迹象可以通过使用医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 来识别，该量表已被证明在多个人群中有效。 应激反应涉及交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的激活。 对稳态的任何身体或心理威胁都会触发下丘脑中促肾上腺皮质激素释放激素的释放，并最终提高血液和唾液中皮质醇等类固醇激素的水平。 在短期内，皮质醇通过调动能量储存来帮助满足压力需求，并通过抑制促肾上腺皮质激素释放激素的进一步释放来帮助从压力中恢复。 然而，持续的压力会促进 HPA 轴的适应不良功能，进而可能损害新陈代谢、损害免疫功能并改变心血管控制。 唾液中的皮质醇水平与慢性疼痛表现（疼痛严重程度）有关，可以被认为是一种有用的生物标志物，可用于探索精神病理学关联、预后和治疗结果。

通过标准化食物频率问卷 (FFQ) 收集的营养信息和来自身体分泌物的代谢证据可以提供关于 OA 病程的重要见解，因为粪便样本中氨基葡萄糖和硫酸软骨素的存在已显示可改善病情症状并延缓它的进展。 来自粪便样本的营养信息和代谢证据可用于探索肠道微生物群与疼痛敏感性和压力水平的关联。

广泛使用的西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 也将用于膝关节 OA 的评估。 这是一份由 24 个项目组成的自我管理问卷，由三个分量表组成，涵盖疼痛、僵硬和身体功能。 它已被广泛使用，被认为是一种有效且可靠的工具。 为了评估生活质量、僵硬、总体幸福感、睡眠困难和对诊断和治疗的理解，研究人员将使用患者报告的结果测量“与关节炎肌肉骨骼健康问卷”（MSK-HQ）。 MSK-HQ 涵盖了肌肉骨骼疾病的广泛方面，最近的研究表明它是可靠和有效的。 还发现虚弱是残疾的预测因素和治疗结果的决定因素，简单虚弱问卷 (FRAIL) 被认为是用于该目的的有效且可靠的工具。

30 秒坐立测试 (30CST) 和“起立时间”(TUG) 测试将用于查看患者的下肢健康水平是否有所提高。 30CST 已显示出出色的信度和效度。 TUG 已广泛用于临床设置，是评估必要功能移动性的有效工具。

在这项研究中，将评估患有膝关节退行性变化的个体的睡眠模式，目的是确定睡眠障碍是否与 CS 的发展有关。 睡眠障碍是患有慢性疼痛的人（例如膝骨关节炎 (OA) 患者）经常抱怨的问题。 即使睡眠时间明显充足，睡眠结构的改变也会影响健康。 慢波睡眠不足与高血压、2 型糖尿病、认知能力差和肥胖有关。 67-88% 的慢性疼痛患者存在睡眠障碍，≥50% 的失眠患者有慢性疼痛。 研究人员还将使用匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)，该指数已用于多项研究并经过验证可测量睡眠障碍。 认知能力差和睡眠不佳已被发现是持续性疼痛的标志，也是膝关节疼痛人群中枢驱动疼痛的特征。 认知失败问卷 (CFQ) 是衡量自我报告的感知、记忆和运动功能失败的有效且可靠的工具。

肌肉骨骼超声扫描 (MSK-USS) 也将在参与者的膝盖上进行，以确定他们是否有滑膜炎症。 有足够的证据表明炎症存在于 OA 的所有阶段。 滑膜炎或滑液炎症与疼痛、疾病严重程度和 OA 进展有关。 滑膜炎表现为滑膜增厚、血管增多和/或关节积液。 滑膜肥大、滑膜炎和膝关节积液与膝关节炎有关，并与骨关节炎引起的膝痛有关。 将吸出滑液（经参与者同意），以建立与 OA 密切相关的表型。 研究滑液生物标志物以及临床、影像学和超声特征是提高可靶向 OA 表型分辨率和分层的一种策略。 滑液抽吸将在超声引导下进行，因为与盲针相比，它提高了针放置的准确性（95.8% 对 77.8%，p < 0.001），减少了 43% 的手术疼痛，提高了 200% 的渗出检测，并且抽吸的滑液量与盲目滑液抽吸相比，减少了 337%。 超声引导还可以减少没有明显积液的膝关节的手术疼痛（减少 43%），并分别增加 107% 和 36% 的反应率和治疗持续时间。

还将评估股四头肌的等距强度，以确定股内侧肌的当前强度水平，并查看肌肉强度是否与中枢驱动的疼痛或蛋白质组滑膜浓度相关。 股四头肌力量不足与膝骨关节炎有关。 根据先前研究的方案，将在 30 度和 60 度屈曲时进行等距测试。

还将提取血样以评估生物标志物（包括血清水平和各种分子的基因表达水平）并确定胰岛素抵抗。 将收集尿液样本以确定是否存在胶原蛋白降解标记物（例如 UTXII）和炎症调节标志物（例如 马雷辛）。

收集和研究这些参数可以更深入地了解膝关节疼痛的特征，检查它们之间可能存在的相关性，并突出它们对膝关节健康的潜在不利影响。