膝痛に関与する分子経路

変形性関節症（OA）は、高齢者における障害の最も一般的な原因であり、変形性関節症に苦しむ人のほとんどはプライマリケア環境で管理されています。 膝 OA は関節炎の最も一般的な形態であり、世界で最も一般的な膝痛の原因です。 膝関節炎の発生率は心臓病の発生率と同じくらい高く、65 歳以上の人にとって最も一般的な問題です。 英国では、65 ～ 74 歳の個人の 10% が年間 OA について一般開業医に相談しています。 全人口のうち、4% が膝 OA の結果として一般開業医を受診し、そのうちの半数 (2%) が初めてまたは膝関節炎の急性再発で一般開業医を受診しています。

OA における中枢神経系 (CNS) 処理の増強を示す多くの証拠があります。 中枢感作（CS）は、広範で中枢性が増強された痛みのマーカーであり、CNS 分布全体で発生する可能性のある神経生理学的プロセスを指し、脳だけでなく脊髄にも変化をもたらします。 CS の存在は臨床像の複雑さを増し、さまざまな転帰に悪影響を及ぼします（例: 治療後の痛み、障害、悪影響、生活の質）。 慢性疼痛を患うすべての患者にCSが存在するわけではないため、これらの患者の特定と適切な管理アプローチの意思決定がさらに困難になります。 臨床的には、CS は痛みに対する過敏症として現れ、それが末梢発生器を超えて広がることもあり、痛みの慢性化のマーカーとなります。 侵害受容経路の CS は、OA における臨床的疼痛増幅のメカニズムであり、膝 OA に苦しむ患者の > 20% に存在します。 これは、痛みを伴う膝OAに苦しむ人の大多数において、膝の痛みは関節の分子変化に関連しているはずであることを意味します。 CS は、ケミカルメディエーター (例: CS を促進する神経成長因子）、または CS は、滑液プロテオミクスの特徴と疼痛処理の変化による症状との関係を緩和する可能性があります。 X 線撮影による膝関節の変化と痛みのレベルは膝軟骨の喪失と関連していますが、CS 指数が X 線撮影による変化と関連しているかどうかは確立されていません。 CS レベルが高いと、痛みのレベルが上昇して軟骨喪失のリスクが高まるか、すでに存在する変化と関連している可能性があります。

研究者らは、OA関連の膝痛を持つ140人を募集する予定だ。 また、圧痛検出閾値（PPT）、時間加算（TS）、条件付け疼痛変調（CPM）などの標準化された定量的感覚検査（QST）も使用します。 特に、PPT は過去の膝痛研究で使用されており、膝関節周囲の圧痛を確認するための有効かつ信頼できる方法であると考えられています。 同様に、TS は以前、個人が増幅された中枢性の局所的な膝痛を示しているかどうかを確認するために使用されてきました。 条件付き疼痛パラダイムは、ヒトの内因性疼痛抑制経路の機能を評価するために一般的に使用されます。 この技術では、痛みを伴うテスト刺激が存在しない状態で評価され、次に、身体の遠隔領域に加えられる 2 番目の同じく痛みを伴う (条件付け) 刺激の存在下で評価されます。 通常機能している侵害受容系では、一次試験刺激で経験される痛みの量は、二次条件付け刺激の提示中に減少します。 実験的疼痛の抑制の低下は、特発性疼痛症候群の多くの患者で見られます。 将来の慢性疼痛の発症傾向を予測します。 QST を使用する目的は、患者を「感作」と「非感作」に層別化し、さらなる分析を可能にする客観的で定量化可能なデータを確立することです。

定量的感覚検査は、CS の存在を評価するための信頼性が高く有効な方法であり、筋骨格系 (MSK) の治療結果に関する予測能力を実証します。 この検査は、圧痛閾値（PPT）、点状閾値、温度感受性、時間加算（TS）、および条件付き疼痛変調（CPM）で構成され、健康な個人および患者の有害または無害な刺激を定量化するために使用されます。 QST は、とりわけ、疼痛障害患者の感覚異常のスクリーニングおよび評価ツールとして、また患者の層別化を支援し、末梢性および CS の臨床的側面を評価するために使用されてきました。

局所的な痛みとうつ病および/または不安の症状は、持続的な痛みの発症を促進することが示されているため、単一の時点での症状の相関関係を調べるには、うつ病または不安の兆候が重要です。 うつ病と不安症の兆候は、複数の集団で有効であることが示されている病院不安うつ病スケール (HADS) を使用して特定できます。 ストレス反応には、交感神経系と視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の活性化が関与します。 ホメオスタシスに対する物理的または心理的脅威は、視床下部でコルチコトロフィン放出ホルモンの放出を引き起こし、最終的には血流や唾液中のコルチゾールなどのステロイドホルモンのレベルを上昇させます。 短期的には、コルチゾールはエネルギー貯蔵を動員することによってストレスの要求を満たすのを助け、コルチコトロフィン放出ホルモンのさらなる放出を阻害することによってストレスからの回復を助けます。 しかし、継続的なストレスは HPA 軸の不適応機能を促進し、その結果、代謝が損なわれ、免疫機能が損なわれ、心血管制御が変化する可能性があります。 唾液中のコルチゾールレベルは慢性疼痛の症状（疼痛の重症度）に関係しており、精神病理学的な関連性、予後、治療結果を調べるために使用できる有用な生物学的バイオマーカーと考えられます。

標準化された食事頻度質問票（FFQ）を通じて収集された栄養情報と体分泌物からの代謝証拠は、糞便サンプル中のグルコサミンとコンドロイチン硫酸の存在がOAの症状を改善し、OAの進行を遅らせることが示されているため、OAの経過についての重要な洞察を提供することができます。その進行状況。 糞便サンプルからの栄養情報と代謝の証拠は、腸内細菌叢と痛みの感受性やストレスレベルとの関連を調べるために使用できます。

広く利用されている西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症指数 (WOMAC) も膝 OA の評価に使用されます。 これは 24 項目からなる自己記入式アンケートであり、痛み、こわばり、身体機能をカバーする 3 つの下位尺度で構成されています。 これは広く使用されており、有効で信頼できるツールであると考えられています。 生活の質、こわばり、全身の健康状態、睡眠障害、診断と治療の理解を評価するために、研究者らは患者報告の転帰尺度「関節炎対筋骨格健康アンケート」（MSK-HQ）を使用します。 MSK-HQ は筋骨格系の状態の幅広い側面をカバーしており、最近の研究ではそれが信頼でき、有効であることが示されています。 フレイルは、障害の予測因子および治療結果の決定要因であることも判明しており、簡易フレイルアンケート (FRAIL) は、その目的に有効で信頼できるツールであると考えられています。

30 秒間座って立つテスト (30CST) と「タイムアップ アンド ゴー」(TUG) テストの両方を使用して、患者の下肢のフィットネス レベルが向上したかどうかを確認します。 30CST は優れた信頼性と有効性を示しています。 TUG は臨床現場で広く使用されており、必要な機能的可動性を評価するための有効なツールです。

この研究では、睡眠障害がCSの発症に関与しているかどうかを確立することを目的として、膝の変性変化に苦しむ個人の睡眠パターンが評価されます。 睡眠障害は、変形性膝関節症 (OA) などの慢性的な痛みを経験している人々の頻繁な訴えです。 睡眠構造の変化は、明らかに適切な睡眠時間が存在する場合でも健康に影響を与える可能性があります。 徐波睡眠の量が不十分であると、高血圧、2 型糖尿病、認知力低下、肥満と関連します。 睡眠障害は慢性疼痛のある人の 67 ～ 88% に存在し、不眠症患者の 50% 以上が慢性疼痛を抱えています。 研究者らは、複数の研究で使用され、睡眠障害の測定に検証されているピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) も使用します。 睡眠だけでなく認知力の低下も、持続性の痛みのマーカーであり、膝痛患者の中枢性疼痛の特徴であることがわかっています。 認知障害アンケート (CFQ) は、知覚、記憶、運動機能における自己申告の障害を測定するための有効で信頼できるツールです。

筋骨格系超音波スキャン (MSK-USS) も参加者の膝に対して実施され、滑膜の炎症があるかどうかが確認されます。 OA のすべての段階で炎症が存在することを示す十分な証拠があります。 滑膜炎または滑液の炎症は、痛み、疾患の重症度、OA の進行と関連しています。 滑膜炎は、滑膜の肥厚、血管分布の増加、および/または関節滲出液として現れます。 滑膜肥大、滑膜炎、および膝水貯留は膝の関節炎と関連しており、変形性関節症における膝の痛みに関連しています。 OA と強く関連する表現型を確立するために、滑液が吸引されます (参加者の同意が必要です)。 滑液バイオマーカーを臨床特性、X線写真特性、および超音波検査特性と合わせて研究することは、標的化可能なOA表現型への解像度と層別化を向上させるための1つの戦略です。 滑液吸引は超音波ガイド下で行われます。これにより、盲目的穿刺と比較して針の配置の精度が向上し（95.8% 対 77.8%、p < 0.001）、処置時の痛みが 43% 軽減され、浸出液の検出が 200% 改善され、吸引される滑液の量が増加します。盲目的な関節液吸引と比較して 337% 減少します。 また、超音波ガイドにより、浸出液が触知できない膝の手術時の痛みが軽減され (43% 軽減)、反応率と治療期間がそれぞれ 107% と 36% 増加します。

等尺性大腿四頭筋の筋力も評価して、内側広筋の現在の筋力レベルを確立し、筋力が中枢性の痛みまたはプロテオミクス滑膜濃度と関連しているかどうかを確認します。 大腿四頭筋の筋力低下は変形性膝関節症と関連しています。 等尺性テストは、以前の研究のプロトコルに従って、30 度および 60 度の屈曲で行われます。

バイオマーカー (血清レベルおよびさまざまな分子の遺伝子発現レベルを含む) を評価し、インスリン抵抗性を確立するために、血液サンプルも抽出されます。 尿サンプルは、コラーゲン分解マーカー（例: コラーゲン分解マーカー）の存在を確認するために収集されます。 UTXII) および炎症調節マーカー (例: マレシンス）。

これらのパラメータを収集して研究することで、膝の痛みの特徴についてより多くの洞察が得られ、相互に考えられる相関関係を調べることができ、膝関節の健康に対するそれらの潜在的な悪影響を明らかにすることができます。