Vías moleculares implicadas en el dolor de rodilla

La osteoartritis (OA) es la causa más común de discapacidad en la población anciana y la mayoría de las personas que padecen osteoartritis son tratadas en el ámbito de la atención primaria. La OA de rodilla es la forma más común de artritis y la causa más común de dolor de rodilla en el mundo. La tasa de artritis de rodilla es tan alta como la de la enfermedad cardíaca y es el problema más común en personas mayores de 65 años. En el Reino Unido, el 10% de las personas de 65 a 74 años consultan a sus médicos generales sobre OA por año. Del total de la población, el 4% acude a su médico de cabecera a consecuencia de una artrosis de rodilla, y la mitad (2%) consulta a su médico de cabecera por primera vez o con el brote agudo de artrosis de rodilla.

Existe una cantidad considerable de evidencia que muestra un procesamiento aumentado del sistema nervioso central (SNC) en la OA. La sensibilización central (CS) es un marcador de dolor generalizado y centralmente aumentado que se refiere a aquellos procesos neurofisiológicos que pueden ocurrir en toda la distribución del SNC, lo que lleva a cambios en la médula espinal y en el cerebro. La presencia de SC aumenta la complejidad del cuadro clínico y afecta negativamente una serie de resultados (p. dolor, discapacidad, afecto negativo, calidad de vida) después del tratamiento. CS no está presente en todos los pacientes con dolor crónico, lo que dificulta aún más la identificación de esos pacientes y la toma de decisiones para el enfoque de manejo adecuado. Clínicamente, el CS se manifiesta como hipersensibilidad al dolor, que en ocasiones se extiende más allá de los generadores periféricos y es un marcador de la cronicidad del dolor. La CS de las vías nociceptivas es un mecanismo de amplificación clínica del dolor en la OA y está presente en >20 % de los pacientes que padecen OA de rodilla. Esto significa que en la mayoría de las personas que padecen artrosis de rodilla dolorosa, el dolor de rodilla debe estar relacionado con cambios moleculares en la articulación. CS también podría estar asociado con firmas proteómicas discretas del líquido sinovial debido a la generación por la articulación de mediadores químicos (p. factor de crecimiento nervioso) que impulsan la CS, o la CS podría moderar la relación entre las firmas proteómicas del líquido sinovial y los síntomas debido a alteraciones en el procesamiento del dolor. Los cambios radiográficos en la articulación de la rodilla y los niveles de dolor están asociados con la pérdida del cartílago de la rodilla, pero no se ha establecido si los índices CS están relacionados con los cambios radiográficos. Altos niveles de CS pueden aumentar el riesgo de pérdida de cartílago al aumentar los niveles de dolor o pueden estar asociados con cambios ya existentes.

Los investigadores reclutarán a 140 personas con dolor de rodilla relacionado con la OA. También utilizarán pruebas sensoriales cuantitativas estandarizadas (QST), como el umbral de detección del dolor por presión (PPT), la suma temporal (TS) y la modulación del dolor condicionado (CPM). Específicamente, la PPT se ha utilizado en estudios anteriores sobre el dolor de rodilla y se considera un método válido y confiable para establecer la sensibilidad alrededor de la articulación de la rodilla. De manera similar, TS se ha utilizado previamente para establecer si los individuos muestran dolor de rodilla localizado amplificado y de origen central. Los paradigmas de dolor condicionado se usan comúnmente para evaluar la función de las vías inhibidoras del dolor endógeno en humanos. En esta técnica, se evalúa un estímulo de prueba doloroso en ausencia y luego en presencia de un segundo estímulo, también doloroso (condicionamiento), aplicado a una región remota del cuerpo. En un sistema nociceptivo de funcionamiento típico, la cantidad de dolor experimentado con el estímulo de prueba primario se reducirá durante la presentación del estímulo condicionante secundario. En muchos pacientes con síndromes de dolor idiopático se encuentra una disminución de la inhibición del dolor experimental. Predice la tendencia a desarrollar dolor crónico futuro. El propósito de usar QST es establecer datos objetivos y cuantificables que permitan la estratificación de los pacientes en 'sensibilizados' y 'no sensibilizados' y permitir un análisis más profundo.

Las pruebas sensoriales cuantitativas son un método confiable y válido para evaluar la presencia de CS y demuestran capacidad predictiva en relación con los resultados del tratamiento musculoesquelético (MSK). La prueba consta de umbral de dolor a la presión (PPT), umbrales punteados, sensibilidad a la temperatura, suma temporal (TS) y modulación del dolor condicionado (CPM) que se utilizan para cuantificar estímulos nocivos o inocuos tanto en individuos sanos como en pacientes. QST se ha utilizado, entre otros, como una herramienta de detección y evaluación de anomalías sensoriales en pacientes con trastornos de dolor, así como para ayudar en la estratificación de los pacientes y evaluar los aspectos clínicos del SC periférico.

Se ha demostrado que el dolor regional y los síntomas de depresión y/o ansiedad facilitan el desarrollo de dolor constante, por lo tanto, los signos de depresión o ansiedad son importantes para explorar la correlación de los síntomas en un solo momento. Los signos de depresión y ansiedad pueden identificarse con el uso de la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) que ha demostrado ser válida en múltiples poblaciones. La respuesta al estrés implica la activación del sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). Cualquier amenaza física o psicológica a la homeostasis desencadena la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina en el hipotálamo y, en última instancia, aumenta los niveles de hormonas esteroides como el cortisol en el torrente sanguíneo y la saliva. A corto plazo, el cortisol ayuda a satisfacer las demandas del estrés al movilizar las reservas de energía y ayuda a recuperarse del estrés al inhibir la liberación adicional de la hormona liberadora de corticotrofina. Sin embargo, el estrés continuo promueve el funcionamiento desadaptativo del eje HPA, que, a su vez, puede comprometer el metabolismo, deteriorar la función inmunológica y alterar el control cardiovascular. Los niveles de cortisol en la saliva se han implicado en las presentaciones de dolor crónico (gravedad del dolor) y pueden considerarse un biomarcador biológico útil que puede usarse para explorar asociaciones psicopatológicas, pronóstico y resultados del tratamiento.

La información nutricional recopilada a través de un cuestionario estandarizado de frecuencia de alimentos (FFQ) y la evidencia metabólica de las secreciones corporales puede proporcionar información importante sobre el curso de la OA, ya que se ha demostrado que la presencia de glucosamina y sulfato de condroitina en muestras fecales mejora los síntomas de la afección y retrasa su progresión. La información nutricional y la evidencia metabólica de las muestras fecales se pueden utilizar para explorar las asociaciones de la microbiota intestinal con la sensibilidad al dolor y los niveles de estrés.

El índice de osteoartritis de las universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC), ampliamente utilizado, también se utilizará para la evaluación de la artrosis de rodilla. Es un cuestionario autoadministrado compuesto por 24 ítems y consta de tres subescalas que cubren el dolor, la rigidez y la función física. Ha sido ampliamente utilizado y se considera una herramienta válida y confiable. Para evaluar la calidad de vida, la rigidez, el bienestar general, las dificultades para dormir y la comprensión del diagnóstico y el tratamiento, los investigadores utilizarán la medida de resultado informada por el paciente 'The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire' (MSK-HQ). MSK-HQ cubre un amplio aspecto de las condiciones musculoesqueléticas y estudios recientes han demostrado que es confiable y válido. También se ha encontrado que la fragilidad es un predictor de discapacidad y un factor determinante de los resultados del tratamiento y el Cuestionario Simple de Fragilidad (FRAIL) se considera una herramienta válida y confiable para ese propósito.

Tanto la prueba de estar de pie de 30 segundos (30CST) como la prueba de 'tiempo de levantarse y andar' (TUG) se utilizarán para ver si los pacientes han mejorado sus niveles de condición física de las extremidades inferiores. 30CST ha demostrado una excelente fiabilidad y validez. TUG se ha utilizado ampliamente en entornos clínicos y es una herramienta válida para evaluar la movilidad funcional necesaria.

En este estudio, se evaluará el patrón de sueño de las personas que sufren cambios degenerativos de la rodilla con el objetivo de establecer si la alteración del sueño está implicada en el desarrollo de SC. La alteración del sueño es una queja frecuente de las personas que experimentan dolor crónico, como las que padecen osteoartritis (OA) de rodilla. Los cambios en la arquitectura del sueño pueden afectar la salud incluso en presencia de una duración del sueño aparentemente adecuada. Las cantidades insuficientes de sueño de ondas lentas se asocian con hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, mala cognición y obesidad. Los trastornos del sueño están presentes en el 67-88 % de las personas con dolor crónico y ≥50 % de las personas con insomnio tienen dolor crónico. Los investigadores también utilizarán el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI), que se ha utilizado en múltiples estudios y se ha validado para medir las alteraciones del sueño. Se ha descubierto que la cognición deficiente, así como el sueño, son un marcador de dolor persistente y un rasgo del dolor central en las poblaciones con dolor de rodilla. El Cuestionario de Fallas Cognitivas (CFQ) es una herramienta válida y confiable para medir las fallas autoinformadas en la percepción, la memoria y la función motora.

También se realizará una ecografía musculoesquelética (MSK-USS) en las rodillas de los participantes para establecer si tienen inflamación de la membrana sinovial. Hay suficiente evidencia de que la inflamación está presente en todas las etapas de la OA. La sinovitis o inflamación del líquido sinovial se asocia con dolor, gravedad de la enfermedad y progresión de la OA. La sinovitis se manifiesta como engrosamiento de la membrana sinovial, aumento de la vascularización y/o derrame articular. La hipertrofia sinovial, la sinovitis y el derrame de la rodilla están relacionados con la artritis de la rodilla y se asocian con el dolor de rodilla en la osteoartritis. Se aspirará el líquido sinovial (sujeto al consentimiento del participante) para establecer un fenotipo que esté fuertemente asociado con la OA. El estudio de los biomarcadores del líquido sinovial junto con las características clínicas, radiográficas y ultrasonográficas es una estrategia para mejorar la resolución y la estratificación en fenotipos de OA objetivo. La aspiración de líquido sinovial será guiada por ecografía, ya que aumenta la precisión de la colocación de la aguja en comparación con la punción a ciegas (95,8 % frente a 77,8 %, p < 0,001), reduce el dolor del procedimiento en un 43 %, mejora la detección de derrames en un 200 % y el volumen de líquido sinovial aspirado en un 337 % en comparación con la aspiración ciega de líquido sinovial. La guía por ultrasonido también reduce el dolor del procedimiento (reducción del 43 %) en las rodillas sin derrame palpable y aumenta la tasa de respuesta y la duración terapéutica en un 107 % y un 36 %, respectivamente.

También se evaluará la fuerza isométrica del cuádriceps para establecer los niveles actuales de fuerza del músculo vasto medial y ver si la fuerza muscular se asocia con dolor de origen central o concentraciones sinoviales proteómicas. Los déficits de fuerza de los músculos cuádriceps están asociados con la artrosis de rodilla. Las pruebas isométricas se realizarán a 30 y 60 grados de flexión según el protocolo de un estudio anterior.

También se extraerán muestras de sangre para evaluar los biomarcadores (incluidos los niveles séricos y los niveles de expresión génica de varias moléculas) y para establecer la resistencia a la insulina. Se recogerán muestras de orina para identificar la existencia de marcadores de degradación del colágeno (p. UTXII) y marcadores reguladores de la inflamación (p. Maresins).

La recopilación y el estudio de estos parámetros pueden proporcionar más información sobre las características del dolor de rodilla, permitir el examen de las posibles correlaciones entre sí y resaltar los posibles efectos perjudiciales de ellos en la salud de las articulaciones de la rodilla.