Molekulární cesty zapojené do bolesti kolen

Osteoartritida (OA) je nejčastější příčinou invalidity u starší populace a většina jedinců trpících osteoartrózou je léčena v prostředí primární péče. OA kolena je nejběžnější formou artritidy a nejčastější příčinou bolesti kolene na světě. Výskyt artritidy kolene je stejně vysoký jako u srdečních onemocnění a je nejčastějším problémem u jedinců starších 65 let. Ve Spojeném království konzultuje OA se svým praktickým lékařem ročně 10 % jedinců ve věku 65 až 74 let. Z celé populace navštěvují své praktické lékaře v důsledku OA kolena 4 % a polovina z nich (2 %) konzultuje svého praktického lékaře poprvé nebo při akutním vzplanutí kolenní artritidy.

Existuje značné množství důkazů, které prokazují zpracování rozšířeného centrálního nervového systému (CNS) u OA. Centrální senzibilizace (CS) je marker rozšířené a centrálně augmentované bolesti, který se týká těch neurofyziologických procesů, které se mohou vyskytovat v celé distribuci CNS, což vede ke změnám v míše i v mozku. Přítomnost CS zvyšuje komplexnost klinického obrazu a negativně ovlivňuje řadu výsledků (např. bolest, postižení, negativní vliv, kvalita života) po léčbě. CS se nevyskytuje u všech pacientů s chronickou bolestí, a proto je identifikace těchto pacientů a rozhodování o správném léčebném postupu ještě těžší. Klinicky se CS projevuje jako přecitlivělost na bolest, která se někdy šíří mimo periferní generátory a je markerem chronicity bolesti. CS nociceptivních drah je mechanismus klinické amplifikace bolesti u OA a je přítomen u >20 % pacientů trpících OA kolena. To znamená, že u většiny jedinců trpících bolestivou OA kolena by bolest kolena měla souviset s molekulárními změnami v kloubu. CS může být také spojena s diskrétními proteomickými signaturami synoviální tekutiny v důsledku generování chemických mediátorů (např. nervový růstový faktor), které řídí CS, nebo CS mohou zmírňovat vztah mezi proteomickými signaturami synoviální tekutiny a symptomy v důsledku změn ve zpracování bolesti. Radiografické změny kolenního kloubu a úrovně bolesti jsou spojeny se ztrátou kolenní chrupavky, ale nebylo stanoveno, zda jsou indexy CS spojeny s radiografickými změnami. Vysoké hladiny CS mohou zvýšit riziko ztráty chrupavky zvýšením úrovně bolesti nebo mohou být spojeny s již existujícími změnami.

Vyšetřovatelé přijmou 140 jedinců s bolestí kolene související s OA. Budou také používat standardizované kvantitativní senzorické testování (QST), jako je práh detekce bolesti při tlaku (PPT), dočasná sumace (TS) a podmíněná modulace bolesti (CPM). Konkrétně PPT byla použita v minulých studiích bolesti kolene a je považována za platnou a spolehlivou metodu ke stanovení citlivosti v okolí kolenního kloubu. Podobně byla TS použita dříve ke zjištění, zda jednotlivci vykazují zesílenou, centrálně řízenou lokalizovanou bolest kolene. Paradigmata podmíněné bolesti se běžně používají k hodnocení funkce endogenních cest inhibujících bolest u lidí. Při této technice se hodnotí bolestivý testovací podnět v nepřítomnosti a poté v přítomnosti druhého, rovněž bolestivého (podmiňujícího), stimulu aplikovaného na vzdálenou oblast těla. V typicky fungujícím nociceptivním systému bude míra bolesti pociťovaná primárním testovacím stimulem snížena během prezentace sekundárního kondicionačního stimulu. U mnoha pacientů s idiopatickými bolestivými syndromy je zjištěna snížená inhibice experimentální bolesti. Předpovídá tendenci k rozvoji budoucí chronické bolesti. Účelem použití QST je stanovit objektivní a kvantifikovatelná data, která umožní stratifikaci pacientů na „senzibilizované“ a „nesenzibilizované“ a umožní další analýzu.

Kvantitativní senzorické testování je spolehlivá a validní metoda k posouzení přítomnosti CS a prokazuje prediktivní kapacitu ve vztahu k výsledkům léčby muskuloskeletálního systému (MSK). Testování sestává z tlakového prahu bolesti (PPT), tečkovitých prahů, teplotní citlivosti, časové sumace (TS) a podmíněné modulace bolesti (CPM) používaných ke kvantifikaci škodlivých nebo neškodných stimulů u zdravých jedinců i u pacientů. QST se používá mimo jiné jako nástroj pro screening a hodnocení senzorických abnormalit u pacientů s poruchami bolesti a také jako pomoc při stratifikaci pacientů a hodnocení klinických aspektů periferních a CS.

Ukázalo se, že regionální bolest a symptomy deprese a/nebo úzkosti usnadňují rozvoj neustálé bolesti, proto jsou známky deprese nebo úzkosti důležité pro zkoumání korelace symptomů v jediném časovém bodě. Známky deprese a úzkosti lze identifikovat pomocí škály nemocniční úzkosti a deprese (HADS), která se ukázala jako platná ve více populacích. Stresová reakce zahrnuje aktivaci sympatického nervového systému a osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Jakékoli fyzické nebo psychické ohrožení homeostázy spouští uvolňování hormonu uvolňujícího kortikotropin v hypotalamu a nakonec zvyšuje hladiny steroidních hormonů, jako je kortizol v krevním řečišti a slinách. Krátkodobě kortizol pomáhá uspokojit požadavky stresu mobilizací energetických zásob a napomáhá zotavení ze stresu inhibicí dalšího uvolňování hormonu uvolňujícího kortikotropin. Pokračující stres však podporuje maladaptivní fungování osy HPA, což zase může ohrozit metabolismus, narušit imunitní funkce a změnit kardiovaskulární kontrolu. Hladiny kortizolu ve slinách se podílejí na projevech chronické bolesti (závažnost bolesti) a lze je považovat za užitečný biologický biomarker, který lze použít k prozkoumání psychopatologických souvislostí, prognózy a výsledků léčby.

Nutriční informace shromážděné prostřednictvím standardizovaného dotazníku o frekvenci jídla (FFQ) a metabolické důkazy z tělesných sekretů mohou poskytnout významný pohled na průběh OA, protože přítomnost glukosaminu a chondroitin sulfátu ve vzorcích stolice prokázala, že zlepšují příznaky onemocnění a zpomalují jeho průběh. Nutriční informace a metabolické důkazy ze vzorků stolice lze použít k prozkoumání souvislostí střevní mikroflóry s citlivostí na bolest a úrovněmi stresu.

Pro hodnocení OA kolena bude také použit široce využívaný index osteoartrózy Western Ontario a McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Jedná se o dotazník, který se skládá z 24 položek a skládá se ze tří subškál zahrnujících bolest, ztuhlost a fyzické funkce. Je široce používán a je považován za platný a spolehlivý nástroj. Pro hodnocení kvality života, ztuhlosti, celkové pohody, potíží se spánkem a porozumění diagnóze a léčbě použijí vyšetřovatelé výsledné měření „The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire“ (MSK-HQ) pacientem hlášené. MSK-HQ pokrývá široký aspekt muskuloskeletálních onemocnění a nedávné studie ukázaly, že je spolehlivý a platný. Bylo také zjištěno, že křehkost je prediktorem zdravotního postižení a určujícím faktorem výsledků léčby a jednoduchý dotazník křehkosti (FRAIL) je pro tento účel považován za platný a spolehlivý nástroj.

Jak 30sekundový test sed a vstoj (30CST), tak test „time up and go“ (TUG) budou použity ke zjištění, zda pacienti zlepšili svou kondici dolních končetin. 30CST prokázal vynikající spolehlivost a validitu. TUG je široce používán v klinických zařízeních a je platným nástrojem pro posouzení nezbytné funkční mobility.

V této studii bude hodnocen spánek jedinců trpících degenerativními změnami kolene s cílem zjistit, zda se poruchy spánku podílejí na rozvoji CS. Narušený spánek je častou stížností lidí trpících chronickou bolestí, jako jsou pacienti s osteoartrózou kolena (OA). Změny ve spánkové architektuře mohou ovlivnit zdraví i za přítomnosti zjevně adekvátního trvání spánku. Nedostatečné množství spánku s pomalými vlnami je spojeno s hypertenzí, diabetes mellitus 2. typu, špatnou kognicí a obezitou. Poruchy spánku jsou přítomny u 67–88 % lidí s chronickou bolestí a ≥ 50 % jedinců s nespavostí má chronickou bolest. Vyšetřovatelé budou také používat Pittsburghský index kvality spánku (PSQI), který byl použit v mnoha studiích a ověřen k měření poruch spánku. Bylo zjištěno, že špatná kognice, stejně jako spánek, jsou markerem přetrvávající bolesti a rysem centrálně řízené bolesti u populace bolesti kolen. Dotazník kognitivních selhání (CFQ) je platným a spolehlivým nástrojem pro měření samostatně hlášených selhání ve vnímání, paměti a motorických funkcích.

Muskuloskeletální ultrazvukové vyšetření (MSK-USS) bude také provedeno na kolenou účastníků, aby se zjistilo, zda mají zánět synoviální membrány. Existuje dostatek důkazů, že zánět je přítomen ve všech stádiích OA. Synovitida nebo zánět synoviální tekutiny je spojen s bolestí, závažností onemocnění a progresí OA. Synovitida se projevuje ztluštěním synoviální membrány, zvýšenou vaskularitou a/nebo kloubním výpotkem. Synoviální hypertrofie, synovitida a kolenní výpotek jsou spojeny s artritidou v koleni a jsou spojeny s bolestí kolene u osteoartrózy. Synoviální tekutina bude odsáta (v závislosti na souhlasu účastníka), aby se stanovil fenotyp, který je silně spojen s OA. Studium biomarkerů synoviální tekutiny spolu s klinickými, radiografickými a ultrasonografickými charakteristikami je jednou ze strategií, jak zlepšit rozlišení a stratifikaci do cílitelných fenotypů OA. Aspirace synoviální tekutiny bude řízena ultrazvukem, protože zvyšuje přesnost umístění jehly ve srovnání s jehlou naslepo (95,8 % oproti 77,8 %, p < 0,001), snižuje procedurální bolest o 43 %, zlepšuje detekci výpotku o 200 % a objem odsáté synoviální tekutiny o 337 % ve srovnání se slepou aspirací synoviální tekutiny. Ultrazvukové navádění také snižuje procedurální bolest (snížení o 43 %) v kolenou bez hmatatelného výpotku a prodlužuje četnost reagujících pacientů a dobu léčby o 107 % a 36 %.

Izometrická síla kvadricepsu bude také hodnocena, aby se stanovily aktuální úrovně síly m. vastus medialis a zjistilo se, zda svalová síla souvisí s centrálně řízenou bolestí nebo proteomickými synoviálními koncentracemi. Deficity síly čtyřhlavého svalu jsou spojeny s osteoartrózou kolena. Izometrické testování bude provedeno při 30 a 60 stupních flexe podle protokolu z předchozí studie.

Vzorky krve budou také extrahovány pro posouzení biomarkerů (včetně hladin v séru a hladin genové exprese různých molekul) a pro stanovení inzulinové rezistence. Budou odebírány vzorky moči k identifikaci existence markerů degradace kolagenu (např. UTXII) a markery zánětlivých regulátorů (např. Maresiny).

Sběr a studium těchto parametrů může poskytnout lepší vhled do rysů bolesti kolene, umožnit zkoumání možných vzájemných korelací a upozornit na jejich potenciální škodlivé účinky na zdraví kolenního kloubu.