Monovalent rekombinant covid19-vaccin (COVAX19)

Mänskliga infektioner med zoonotiska coronavirus inklusive allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus (SARS CoV), Middle East respiratory syndrome-associated coronavirus (MERS CoV) och nu 2019 SARS-CoV-2, utgör alla stora människors folkhälsohot med höga dödsfall. Utbrottet av SARS-CoV-2, som har stor likhet med SARS-CoV i dess virala genom, har hittills orsakat mer än 4 736 000 fall över hela världen (per den 17 maj 2020) med 3 131 545 dödsfall, vilket resulterat i en uppskattad total dödlighet på 4-5%. Det har en särskilt hög dödlighet bland äldre och personer med kronisk sjukdom. För att bekämpa det nuvarande utbrottet och förbereda sig för framtida mänskliga utbrott av liknande coronavirus, är utvecklingen av ett säkert och effektivt SARS-COV-2-vaccin fortfarande hög prioritet. Dödligheten bland äldre är mycket hög, 8 % för de över 70 och över 20 % för de över 80. Det är särskilt att över 16 % av den australiensiska befolkningen är 65 år eller äldre. För närvarande finns det inget sätt att kontrollera infektion med SARS-COV-2 annat än att minimera exponeringen genom social isolering.

Utveckling av ett vaccin mot covid-19 skulle ge stora folkhälsofördelar och ekonomiska fördelar för Australien, med potential att förhindra många dödsfall, särskilt bland australiensiska äldre, minska bördan på sjukhusets intensivvårdsavdelningar, hjälpa till att lindra allmänhetens oro och i slutändan tillåta australiensarna ekonomin för att så snabbt som möjligt återgå till det normala.

SARS-CoV och SARS-CoV-2 är båda närbesläktade enveloped, enkel-positiv-strängade RNA-virus, med ett genom som kodar för ett icke-strukturellt replikaspolyprotein och strukturella proteiner, inklusive spike (S), envelope (E), membran (M) (N) och nukleokapsidproteiner (N). SARS-virusneutraliserande antikroppar visade sig vara riktade mot S-proteinet. S-protein kan klyvas till S1- och S2-subenheter av proteaser och inom S1-subenheten finns en receptorbindande domän (RBD), som visade sig binda angiotensin-omvandlande enzym 2 (ACE2), som förmedlar inträde av SARS-virus i celler. SARS-CoV-2 spikprotein binder på liknande sätt ACE2 för cellulärt inträde. Därför bör ett rekombinant SARS-CoV-2 spikproteinvaccin som inducerar neutraliserande antikroppar mot viruset vara effektivt mot SARS-CoV-2-infektion precis som man ser för SARS CoV.

SARS-COV-2-vaccindesign baseras bäst på tidigare erfarenhet av närbesläktade SARS CoV-vacciner. Antikroppar mot spikproteinet mot coronaviruset blockerar infektion. När rekombinanta SARS-spikproteinvacciner som producerats i insektsceller formulerades med Advax-adjuvans, förbättrar detta neutraliserande antikropps- och T-cellssvar som översätts till snabb lungviral clearance. Baserat på erfarenhet av att utveckla framgångsrika och säkra SARS- och MERS-vacciner, är Covax-19-vaccindesignen baserad på rekombinant insektscelluttryckt SARS-COV-2 spikprotein formulerat med Advax-SM-adjuvans. Vaccinet är baserat på rekombinant uttryck av ektodomänen av spikeprotein i insektsceller. Insektscellsuttryck av rekombinant protein är en välkarakteriserad plattform som gör att standardiserade procedurer snabbt kan överföras till andra anläggningar runt om i världen. Som svar på H1N1-influensapandemin 2009 gick utrullningen av ett pandemivaccin baserat på hemagglutininprotein extremt snabbt, med de första cGMP-batcherna av vaccin producerade inom 6 veckor efter virusupptäckt, och den första försökspersonen på människa doserades på Flinders strax under 3 månader efter virus upptäckt. Användningen av Advax adjuvans fördubblade serokonversions- och seroskyddsfrekvensen samtidigt som vaccinets tolerabilitet och säkerhet bibehölls. Rekombinanta proteiner tillverkade med denna metod och formulerade med Advax-adjuvans har visat sig vara effektiva och säkra i flera humana försök, inklusive H1N1/2009 och H5N1 (NCT02335164) och H7N9 (NCT03038776) influensavacciner.

Covax-19 består av högrenat rekombinant SARS-COV-2 spikprotein plus Advax-SM adjuvans i en steril lösning för intramuskulär injektion. COVAX-19™-vaccinet tillverkas med en Sf9-plattform. Advax-CpG adjuvans har tidigare tolererats väl och effektivt i studier av hepatit B, H5N1 (NCT02335164) och H7N9 (NCT03038776) influensavacciner och har nyligen testats av NIH i en amerikansk multicenter klinisk prövning med 2 kvadrivalenta influensavacciner4NC553 säsongs4NC ).

COVAX-19™-vaccinet är designat för att framkalla ett immunsvar mot SARS-CoV-2 med generering av neutraliserande antikroppar mot dess spikprotein som förhindrar att viruset fäster till den humana ACE2-receptorn i andningsepitelet. Det är också utformat för att inducera T-celler mot spikeproteinet.

Studera hypoteser

• COVAX-19-vaccin är säkert och tolereras väl hos vuxna människor
• COVAX-19-vaccin kommer att inducera hållbara neutraliserande antikroppar med hög titer och T-cellssvar mot SARS-COV-2-virus.