Monovalenter rekombinanter COVID19-Impfstoff (COVAX19)

Menschliche Infektionen mit zoonotischen Coronaviren, einschließlich des Coronavirus mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom (SARS-CoV), mit dem Atemwegssyndrom des Nahen Ostens assoziiertes Coronavirus (MERS-CoV) und jetzt 2019 SARS-CoV-2, stellen alle eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit des Menschen mit hohen Sterblichkeitsraten dar. Der Ausbruch von SARS-CoV-2, das in seinem viralen Genom eine hohe Ähnlichkeit mit SARS-CoV aufweist, hat bisher weltweit mehr als 4.736.000 Fälle (Stand: 17. Mai 2020) mit 3131.545 Todesfällen verursacht, was zu einer geschätzten Gesamtzahl führt Sterblichkeitsrate von 4-5%. Es hat eine besonders hohe Sterblichkeitsrate bei älteren Menschen und Menschen mit chronischen Krankheiten. Um den aktuellen Ausbruch zu bekämpfen und sich auf zukünftige menschliche Ausbrüche ähnlicher Coronaviren vorzubereiten, hat die Entwicklung eines sicheren und wirksamen SARS-COV-2-Impfstoffs weiterhin hohe Priorität. Die Sterblichkeitsrate bei älteren Menschen ist sehr hoch und beträgt 8 % bei den über 70-Jährigen und über 20 % bei den über 80-Jährigen. Bemerkenswerterweise sind über 16 % der australischen Bevölkerung 65 Jahre oder älter. Derzeit gibt es keine andere Möglichkeit, die Infektion mit SARS-COV-2 zu kontrollieren, als die Exposition durch soziale Isolation zu minimieren.

Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen COVID-19 würde Australien erhebliche Vorteile für die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft bringen, mit dem Potenzial, zahlreiche Todesfälle zu verhindern, insbesondere bei älteren australischen Menschen, die Belastung der Intensivstationen in Krankenhäusern zu verringern, dazu beizutragen, die Besorgnis der Öffentlichkeit zu lindern, und letztendlich den Australiern die Möglichkeit zu geben Wirtschaft so schnell wie möglich zur Normalität zurückkehren.

SARS-CoV und SARS-CoV-2 sind beide eng verwandte umhüllte, positivsträngige RNA-Viren mit einem Genom, das ein nicht-strukturelles Replikase-Polyprotein und Strukturproteine ​​kodiert, einschließlich Spike (S), Hülle (E), Membran (M ) und Nucleocapsid (N)-Proteine. Es wurde gezeigt, dass SARS-Virus-neutralisierende Antikörper gegen das S-Protein gerichtet sind. Das S-Protein kann durch Proteasen in S1- und S2-Untereinheiten gespalten werden, und innerhalb der S1-Untereinheit gibt es eine Rezeptorbindungsdomäne (RBD), von der gezeigt wurde, dass sie das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bindet, das den Eintritt des SARS-Virus in Zellen vermittelt. Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 bindet in ähnlicher Weise ACE2 für den Zelleintritt. Daher sollte ein rekombinanter SARS-CoV-2-Spike-Protein-Impfstoff, der neutralisierende Antikörper gegen das Virus induziert, genauso wirksam gegen eine SARS-CoV-2-Infektion sein, wie es bei SARS-CoV der Fall ist.

Das SARS-COV-2-Impfstoffdesign wird am besten durch frühere Erfahrungen mit eng verwandten SARS-CoV-Impfstoffen informiert. Antikörper gegen das Spike-Protein des Coronavirus blockieren die Infektion. Wenn in Insektenzellen hergestellte rekombinante SARS-Spike-Protein-Impfstoffe mit Advax-Adjuvans formuliert wurden, verstärkt dies die neutralisierenden Antikörper- und T-Zell-Antworten, die sich in einer schnellen viralen Clearance aus der Lunge niederschlagen. Basierend auf der Erfahrung mit der Entwicklung erfolgreicher und sicherer SARS- und MERS-Impfstoffe basiert das Covax-19-Impfstoffdesign auf rekombinantem, in Insektenzellen exprimiertem SARS-COV-2-Spike-Protein, formuliert mit Advax-SM-Adjuvans. Der Impfstoff basiert auf der rekombinanten Expression der Ecto-Domäne des Spike-Proteins in Insektenzellen. Die Insektenzellexpression von rekombinantem Protein ist eine gut charakterisierte Plattform, die es ermöglicht, standardisierte Verfahren schnell auf andere Einrichtungen auf der ganzen Welt zu übertragen. Als Reaktion auf die H1N1-Grippepandemie von 2009 erfolgte die Einführung eines pandemischen Impfstoffs auf der Basis von Hämagglutinin-Protein extrem schnell, wobei die ersten cGMP-Chargen des Impfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach der Virusentdeckung hergestellt und die erste Versuchsperson am Menschen in Flinders knapp dosiert wurde 3 Monate nach Entdeckung des Virus. Die Verwendung von Advax als Adjuvans verdoppelte die Serokonversions- und Seroprotektionsraten, während die Verträglichkeit und Sicherheit des Impfstoffs erhalten blieben. Rekombinante Proteine, die mit dieser Methode hergestellt und mit Advax-Adjuvantien formuliert wurden, haben sich in mehreren Studien am Menschen als wirksam und sicher erwiesen, einschließlich der Grippeimpfstoffe H1N1/2009 und H5N1 (NCT02335164) und H7N9 (NCT03038776).

Covax-19 besteht aus hochgereinigtem rekombinantem SARS-COV-2-Spike-Protein plus Advax-SM-Adjuvans in einer sterilen Lösung zur intramuskulären Injektion. Der COVAX-19™-Impfstoff wird unter Verwendung einer Sf9-Plattform hergestellt. Advax-CpG-Adjuvans hat sich bereits in Studien mit Hepatitis-B-, H5N1- (NCT02335164) und H7N9- (NCT03038776) Influenza-Impfstoffen als gut verträglich und wirksam erwiesen und wurde kürzlich vom NIH in einer multizentrischen klinischen Studie in den USA mit 2 vierwertigen saisonalen Influenza-Impfstoffen (NCT03945825) getestet ).

Der COVAX-19™-Impfstoff wurde entwickelt, um eine Immunantwort gegen SARS-CoV-2 auszulösen, wobei neutralisierende Antikörper gegen sein Spike-Protein gebildet werden, die verhindern, dass sich das Virus an den menschlichen ACE2-Rezeptor im Epithel der Atemwege anlagert. Es soll auch T-Zellen gegen das Spike-Protein induzieren.

Hypothesen studieren

• Der COVAX-19-Impfstoff ist sicher und wird von erwachsenen Menschen gut vertragen
• Der COVAX-19-Impfstoff wird dauerhafte neutralisierende Antikörper mit hohem Titer und T-Zell-Antworten gegen das SARS-COV-2-Virus induzieren.