Egyértékű rekombináns COVID19 vakcina (COVAX19)

A zoonózisos koronavírusok által okozott humán fertőzések, köztük a súlyos akut légúti szindróma koronavírus (SARS CoV), a közel-keleti légúti szindrómával összefüggő koronavírus (MERS CoV) és most a 2019-es SARS-CoV-2, mind komoly közegészségügyi fenyegetést jelentenek, magas halálozási arány mellett. A SARS-CoV-2 járvány, amely vírusgenomjában nagy hasonlóságot mutat a SARS-CoV-vel, eddig több mint 4 736 000 megbetegedést okozott világszerte (2020. május 17-én), és 3131 545 haláleset történt, ami becslések szerint összességében. a halálozási arány 4-5%. Különösen magas a halálozási arány az idősek és a krónikus betegségben szenvedők körében. A jelenlegi járvány elleni küzdelem és a hasonló koronavírusok jövőbeli emberi kitöréseire való felkészülés érdekében továbbra is kiemelt prioritást élvez egy biztonságos és hatékony SARS-COV-2 vakcina kifejlesztése. Az idősek halálozási aránya nagyon magas, a 70 év felettiek esetében 8%, a 80 év felettiek esetében pedig 20%. Az ausztrál lakosság több mint 16%-a 65 éves vagy idősebb. Jelenleg nincs más mód a SARS-COV-2 fertőzés leküzdésére, mint a kitettség társadalmi elszigeteltség általi minimalizálása.

A COVID-19 elleni oltóanyag kifejlesztése jelentős közegészségügyi és gazdasági előnyökkel járna Ausztrália számára, számos haláleset megelőzésével, különösen az ausztrál idősek körében, csökkentené a kórházi intenzív osztályok terheit, segítene enyhíteni a közvélemény aggodalmát, és végső soron lehetővé tenné az ausztrál hogy a gazdaság a lehető leggyorsabban visszatérjen a normál kerékvágásba.

A SARS-CoV és a SARS-CoV-2 egyaránt szorosan rokon burkos, egyszálú RNS-vírusok, egy genommal egy nem strukturális replikáz poliproteint és strukturális fehérjéket kódolnak, beleértve a tüskét (S), a burkot (E), a membránt (M). ) és nukleokapszid (N) fehérjék. Kimutatták, hogy a SARS-vírust semlegesítő antitestek az S fehérje ellen irányulnak. Az S fehérjét proteázok hasítják S1 és S2 alegységekre, és az S1 alegységen belül van egy receptor-kötő domén (RBD), amelyről kimutatták, hogy megköti az angiotenzin-konvertáló enzim 2-t (ACE2), amely közvetíti a SARS vírus sejtekbe való bejutását. A SARS-CoV-2 tüskeprotein hasonlóan megköti az ACE2-t a sejtbe jutás érdekében. Ezért a rekombináns SARS-CoV-2 tüskeprotein vakcinának, amely a vírus ellen semlegesítő antitestet indukál, hatékonynak kell lennie a SARS-CoV-2 fertőzéssel szemben, ahogy az a SARS CoV esetében is látható.

A SARS-COV-2 vakcina tervezését leginkább a szorosan kapcsolódó SARS CoV vakcinákkal kapcsolatos korábbi tapasztalatok támasztják alá. A koronavírus tüskefehérje elleni antitestek blokkolják a fertőzést. Amikor a rovarsejtekben előállított rekombináns SARS tüskefehérje vakcinákat Advax adjuvánssal formulázták, ez fokozza a neutralizáló antitest- és T-sejt-válaszokat, amelyek a tüdővírus gyors kiürülését eredményezik. A sikeres és biztonságos SARS és MERS vakcinák kifejlesztésével kapcsolatos tapasztalatok alapján a Covax-19 vakcina tervezése az Advax-SM adjuvánssal összeállított, rekombináns rovarsejtben expresszált SARS-COV-2 tüskefehérjén alapul. A vakcina a tüskeprotein ektodoménjének rovarsejtekben történő rekombináns expresszióján alapul. A rekombináns fehérje rovarsejt-expressziója jól jellemzett platform, amely lehetővé teszi a szabványosított eljárások gyors átvitelét a világ más létesítményeibe. A 2009-es H1N1 influenzajárványra válaszul a hemagglutinin fehérje alapú pandémiás oltóanyag bevezetése rendkívül gyors volt: az első cGMP vakcinatételt a vírus felfedezését követő 6 héten belül készítették el, és az első humán kísérleti alanynak a Flindersben adagoltak. 3 hónappal a vírus felfedezése után. Az Advax adjuváns alkalmazása megkétszerezte a szerokonverzió és a szeroprotekció arányát, miközben megőrizte a vakcina tolerálhatóságát és biztonságosságát. Az ezzel a módszerrel előállított és Advax adjuvánsokkal formulázott rekombináns fehérjéket több humán kísérletben is hatékonynak és biztonságosnak találták, beleértve a H1N1/2009 és H5N1 (NCT02335164) és H7N9 (NCT03038776) influenzavakcinákat.

A Covax-19 nagy tisztaságú rekombináns SARS-COV-2 tüskeproteinből és Advax-SM adjuvánsból áll, steril oldatban intramuszkuláris injekcióhoz. A COVAX-19™ vakcinát Sf9 platformon gyártják. Az Advax-CpG adjuvánst korábban jól tolerálták és hatásosak voltak a hepatitis B, H5N1 (NCT02335164) és H7N9 (NCT03038776) influenza elleni vakcinákkal végzett kísérletekben, és nemrégiben tesztelte az NIH egy amerikai multicentrikus klinikai vizsgálatban (2 influenzacc50202 quadriinfluenza202 influenza50NT850NT). ).

A COVAX-19™ vakcinát úgy tervezték, hogy immunválaszt váltson ki a SARS-CoV-2 ellen, a tüskefehérje ellen semlegesítő antitestek termelésével, amelyek megakadályozzák, hogy a vírus a légúti epitéliumban lévő humán ACE2 receptorhoz kapcsolódjon. Arra is tervezték, hogy T-sejteket indukáljon a tüskefehérje ellen.

Tanulmányozási hipotézisek

• A COVAX-19 vakcina biztonságos és jól tolerálható felnőtt embereknél
• A COVAX-19 vakcina tartós, magas titerű semlegesítő antitesteket és T-sejt-válaszokat indukál a SARS-COV-2 vírus ellen.