Monovalent rekombinant COVID19-vaccine (COVAX19)

Menneskelige infektioner med zoonotiske coronavirus, herunder alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus (SARS CoV), Mellemøsten respiratorisk syndrom-associeret coronavirus (MERS CoV) og nu 2019 SARS-CoV-2, udgør alle store trusler mod menneskers folkesundhed med høje dødsfald. Udbruddet af SARS-CoV-2, som har stor lighed med SARS-CoV i dets virale genom, har indtil videre forårsaget mere end 4.736.000 tilfælde på verdensplan (pr. 17. maj 2020) med 3131.545 dødsfald, hvilket resulterer i en estimeret samlet dødelighed på 4-5%. Det har en særlig høj dødelighed blandt ældre mennesker og personer med kronisk sygdom. For at bekæmpe det nuværende udbrud og forberede fremtidige menneskelige udbrud af lignende coronavirus er udviklingen af ​​en sikker og effektiv SARS-COV-2-vaccine fortsat en høj prioritet. Dødeligheden blandt ældre er meget høj, idet den er 8 % for dem over 70 og over 20 % for dem over 80. Det er især over 16 % af den australske befolkning, der er 65 år eller ældre. I øjeblikket er der ingen måde at kontrollere infektion med SARS-COV-2 på andet end at minimere eksponering ved social isolation.

Udvikling af en vaccine mod COVID-19 ville give store folkesundhedsmæssige og økonomiske fordele for Australien, med potentiale til at forhindre adskillige dødsfald, især blandt de australske ældre, reducere byrden på hospitalets intensivafdelinger, hjælpe med at lindre offentlig bekymring og i sidste ende tillade den australske økonomien vender hurtigst muligt tilbage til normalen.

SARS-CoV og SARS-CoV-2 er begge nært beslægtede, kappede, enkelt-positivstrengede RNA-vira, med ét genom, der koder for et ikke-strukturelt replikase-polyprotein og strukturelle proteiner, herunder spike (S), kappe (E), membran (M) ) og nukleocapsid (N) proteiner. SARS-virusneutraliserende antistoffer blev vist at være rettet mod S-proteinet. S-protein kan spaltes til S1- og S2-underenheder af proteaser, og inden for S1-underenheden er der et receptorbindende domæne (RBD), som blev vist at binde angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), som medierer indtrængen af ​​SARS-virus i celler. SARS-CoV-2 spike protein binder på samme måde ACE2 til cellulær indgang. Derfor burde en rekombinant SARS-CoV-2-spidsproteinvaccine, der inducerer neutraliserende antistof mod virusset, være effektiv mod SARS-CoV-2-infektion ligesom det ses for SARS CoV.

SARS-COV-2-vaccinedesign er bedst baseret på tidligere erfaringer med nært beslægtede SARS CoV-vacciner. Antistoffer mod coronavirus spike protein blokerer infektion. Når rekombinante SARS-spidsproteinvacciner produceret i insektceller blev formuleret med Advax-adjuvans, øger dette neutraliserende antistof- og T-celleresponser, som oversættes til hurtig lungevirusclearance. Baseret på erfaring med udvikling af succesrige og sikre SARS- og MERS-vacciner, er Covax-19-vaccinedesignet baseret på rekombinant insektcelleudtrykt SARS-COV-2 spikeprotein formuleret med Advax-SM-adjuvans. Vaccinen er baseret på rekombinant ekspression af ekto-domænet af spikeprotein i insektceller. Insektcelleekspression af rekombinant protein er en velkarakteriseret platform, der gør det muligt hurtigt at overføre standardiserede procedurer til andre faciliteter rundt om i verden. Som reaktion på H1N1-influenzapandemien i 2009 var udrulningen af ​​en pandemisk vaccine baseret på hæmagglutininprotein ekstremt hurtig, med de første cGMP-batches af vaccine produceret inden for 6 uger efter virusopdagelsen, og det første menneskelige forsøgsperson blev doseret på Flinders lige under 3 måneder efter virus opdagelse. Brugen af ​​Advax-adjuvans fordoblede serokonverterings- og serobeskyttelsesraten, mens vaccinens tolerabilitet og sikkerhed blev bibeholdt. Rekombinante proteiner fremstillet ved hjælp af denne metode og formuleret med Advax-adjuvanser har vist sig at være effektive og sikre i flere humane forsøg, herunder af H1N1/2009 og H5N1 (NCT02335164) og H7N9 (NCT03038776) influenzavacciner.

Covax-19 består af højt oprenset rekombinant SARS-COV-2 spike protein plus Advax-SM adjuvans i en steril opløsning til intramuskulær injektion. COVAX-19™-vaccinen er fremstillet ved hjælp af en Sf9-platform. Advax-CpG adjuvans har tidligere været veltolereret og effektivt i forsøg med hepatitis B, H5N1 (NCT02335164) og H7N9 (NCT03038776) influenzavacciner og er for nylig blevet testet af NIH i et amerikansk multicenter klinisk forsøg med 2 kvadrivalente influenzavacciner4NC553 sæsonbestemte ).

COVAX-19™-vaccinen er designet til at fremkalde et immunrespons mod SARS-CoV-2 med generering af neutraliserende antistoffer mod dets spidsprotein, der forhindrer virus i at binde sig til den humane ACE2-receptor i det respiratoriske epitel. Det er også designet til at inducere T-celler mod spidsproteinet.

Undersøg hypoteser

• COVAX-19-vaccine er sikker og veltolereret hos voksne mennesker
• COVAX-19-vaccine vil inducere holdbare neutraliserende antistoffer med høj titer og T-celleresponser mod SARS-COV-2-virus.