Granisetron depotplåster för profylax av illamående och kräkningar hos patienter som får orala anticancermedel

Cytostatika-inducerat illamående och kräkningar (CINV) är vanligt förekommande, vilket har en negativ inverkan på patientens livskvalitet och leder till dålig efterlevnad av ytterligare kemoterapi. Dessutom kan illamående och kräkningar resultera i uttorkning, elektrolytobalanser, anorexi och undernäring, ytterligare avbrytande från behandlingen. Således kan förebyggande av CINV vara en av de mest utmanande stödjande vårdfrågorna inom onkologi.

Utvecklingen av 5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RA, dvs granisetron, ondansetron) representerar ett betydande framsteg inom antiemetisk terapi. Alla dessa medel visar avsevärd effektivitet för att förebygga CINV, med akuta svar för enstaka medel som sträcker sig från 40 % till 86 %. Granisetron transdermal leveranssystem (GTDS;Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) har nyligen utvecklats och godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för förebyggande och kontroll av CINV. Sancuso® är den första GTDS för förebyggande och kontroll av CINV, som innehåller 34,3 mg granisetron och kan ge kontinuerlig tillförsel av granisetron genom huden, med frisättning av 3,3 mg granisetron per 24 timmar i upp till 7 dagar. Under tiden bibehöll den plasmakoncentrationen (Cavg) på 2,2 ng/ml under 6 dagar, liknande den som erhölls med 2 mg oralt granisetron administrerat varje dag under samma tidsperiod. Jämfört med andra 5-HT3RAS har GTDS viktiga fördelar jämfört med upprepade injektioner eller oral dosering när det gäller patientens bekvämlighet och följsamhet. Det kan vara särskilt värdefullt för patienter för vilka det är svårt att svälja eller för vilka absorptionen av oral medicinering är osäker, såsom cancerpatienter med gastrointestinala kirurgiska ingrepp.

För närvarande är de kliniska studierna av 5-HT3RA inriktade på illamående och kräkningar inducerade av endagskemoterapi, men det finns många kemoterapischeman som kräver flerdagarsadministrering i klinisk praxis. Jämfört med endagskemoterapi står flerdagars kemoterapi (inklusive flerdagars intravenös kemoterapi och flerdagars administrering av orala antineoplastiska läkemedel) inför en mer komplex situation, som kräver förebyggande av både akut CINV och fördröjd CINV samtidigt. Kliniskt behövs orala eller intravenösa 5-HT3-antagonister många gånger, och bekvämligheten är dålig. Speciellt med den ökande användningen av orala antineoplastiska läkemedel (inklusive orala kemoterapeutiska läkemedel och orala molekylära riktade läkemedel), har illamående och kräkningar orsakade av orala antineoplastiska läkemedel tilldragit sig mer och mer uppmärksamhet hos läkare. Pyrotinib är en oral, irreversibel pan-ErbB-receptortyrosinkinashämmare (TKI) med aktivitet mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)/HER1, HER2 och HER4.12 Prekliniska data tyder på att pyrotinib irreversibelt kan hämma flera ErbB-receptorer och effektivt hämma proliferationen av HER2-överuttryckande celler både in vivo och in vitro. Pirotinib är ett effektivt läkemedel som utvecklas efter behandling med trastuzumab. För närvarande har pirrotinib i kombination med capecitabin gjort ett stort genombrott i behandlingen av återkommande och metastaserad HER-positiv bröstcancer, med en median PFS på 18,1 månader och en ORR på 78,5 %. Även om de flesta biverkningar är kontrollerbara, har programmet. Incidensen av relaterat illamående och kräkningar nått cirka 50 %, och illamående och kräkningar inträffade oftast under den första veckan efter behandlingen, vilket inte bara påverkade patientens livskvalitet, utan också påverkade patientens livskvalitet. behandlingsföljsamhet av de två orala läkemedlen i viss utsträckning. Det har blivit ett svårare problem för läkare i behandlingsprocessen.

En publicerad fas III-studie (392MD/15/C) på 641 patienter som fick flera dagars måttligt emetogen kemoterapi (MEC) eller högemetogen kemoterapi (HEC)-regim visade att GTDS inte var sämre än oral granisetron vid fullständig kontroll (CC) av CINV. Även om 71 % av patienterna som ingick i GTDS-gruppen fick cisplatinbaserad HEC och utan användning av neurokinin-1 (NK-1) RA, var effekten tillfredsställande och lovande. Endast 11,9 % av asiatiska patienter inkluderades i studien och 43 asiatiska patienter administrerades GTDS.

En randomiserad, aktiv kontroll, dubbelblind, parallellgruppsstudie, utförd vid 15 centra i Kina. Det primära målet var att visa GTDS-effekt jämfört med oral granisetron hos kinesiska patienter. Sekundära mål inkluderade bedömningen av GTDS:s säkerhet, tolerabilitet och adhesiva egenskaper. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 med hjälp av ett centralt randomiseringssystem för att få antingen ett GTDS-plåster och placebotabletter eller ett placeboplåster och aktiva tabletter (1 mg granisetron). Stratifiering baserades på kön, svårighetsgraden av emetogen kemoterapi (måttlig eller hög risk) och kemoterapins varaktighet (2 eller ≥3d). Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde fullständig kontroll av CINV (CC; inga kräkningar och/eller kräkningar, inte mer än lätt illamående och inget behov av räddningsmedicin) från den första administreringen till 24 timmar efter den sista administreringen av kemoterapeutika agenter (PEEP). CC för per dag (dag 1, 2, 3, 4, 5) under PEEP observerades. Sekundära effektmått var följande: tiden tills CC misslyckades under effektobservationsperioden (start av kemoterapi till 24 timmar efter att plåstret tagits bort), procentandelen patienter som misslyckades med CC på grund av illamående, kräkningar eller mottagande av räddningsmedicin (totalt dagar och per dag), procentandelen patienter som uppnår fullständigt svar (CR; inga kräkningar och/eller kväljningar, ingen användning av räddningsmedicin) under PEEP, patienternas globala tillfredsställelse med antiemetisk terapi (bedömd med en 10-cm visuell analog skala (VAS) ) vid tidpunkten för borttagning av plåstret), frekvensen av kräkningar per dag och svårighetsgraden av illamående under observationsperioden för effekt, och den procentuella vidhäftningen av plåstret under appliceringsperioden. Ytterligare analyser visade att skillnaden i CC-procenten inträffade den första dagen av kemoterapi mellan grupperna. I FAS var CC-procenten för CINV 70,13 % i GTDS-gruppen och 91,03 % i den orala granisetrongruppen på dag 1 av kemoterapi. Statistisk signifikans observerades (P0,05). Samma slutsats drogs också från PPS-analyserna. Analyserna av de fördefinierade undergrupperna inkluderade kemoterapins varaktighet, kön, cisplatininnehållet i kemoterapiregimen och rökhistoria.