Granisetron-pleister voor transdermaal gebruik voor profylaxe van misselijkheid en braken bij patiënten die orale antikankermiddelen krijgen

Door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (CINV) komen vaak voor, die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt en leiden tot slechte therapietrouw bij verdere chemotherapie. Bovendien kunnen misselijkheid en braken leiden tot uitdroging, verstoorde elektrolytenbalans, anorexia en ondervoeding, en verder stoppen met de behandeling. De preventie van CINV zou dus een van de meest uitdagende ondersteunende zorgkwesties in de oncologie kunnen zijn.

De ontwikkeling van de 5-HT3-receptorantagonisten (5-HT3RA, d.w.z. granisetron, ondansetron) vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in anti-emetische therapie. Al deze middelen vertonen een aanzienlijke werkzaamheid bij het voorkomen van CINV, met een acute respons voor afzonderlijke middelen variërend van 40% tot 86%. Het transdermale toedieningssysteem van granisetron (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., VS) is onlangs ontwikkeld en goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de preventie en bestrijding van CINV. Sancuso® is de eerste GTDS voor de preventie en bestrijding van CINV, die 34,3 mg granisetron bevat en kan zorgen voor een continue afgifte van granisetron door de huid, met afgifte van 3,3 mg granisetron per 24 uur gedurende maximaal 7 dagen. Ondertussen handhaafde het de plasmaconcentratie (Cavg) van 2,2 ng / ml gedurende 6 dagen, vergelijkbaar met die verkregen met 2 mg orale granisetron die elke dag gedurende dezelfde periode werd toegediend. Vergeleken met andere 5-HT3RAS heeft GTDS belangrijke voordelen ten opzichte van herhaalde injecties of orale dosering in termen van patiëntgemak en therapietrouw. Het kan vooral waardevol zijn bij patiënten bij wie slikken moeilijk is of bij wie de absorptie van orale medicatie onzeker is, zoals kankerpatiënten met gastro-intestinale chirurgie.

Op dit moment zijn de klinische studies van 5-HT3RA gericht op misselijkheid en braken veroorzaakt door eendaagse chemotherapie, maar er zijn veel chemotherapieschema's die in de klinische praktijk een meerdaagse toediening vereisen. Vergeleken met eendaagse chemotherapie, wordt meerdaagse chemotherapie (inclusief meerdaagse intraveneuze chemotherapie en meerdaagse toediening van orale antineoplastische geneesmiddelen) geconfronteerd met een complexere situatie, waarbij tegelijkertijd zowel acute CINV als vertraagde CINV moet worden voorkomen. Klinisch zijn orale of intraveneuze 5-HT3-antagonisten vaak nodig en het gemak is slecht. Vooral met de toenemende toepassing van orale antineoplastische geneesmiddelen (waaronder orale chemotherapeutische geneesmiddelen en orale moleculair gerichte geneesmiddelen), hebben de misselijkheid en braken veroorzaakt door orale antineoplastische geneesmiddelen steeds meer de aandacht van clinici getrokken. Pyrotinib is een orale, onomkeerbare pan-ErbB-receptortyrosinekinaseremmer (TKI) met activiteit tegen epidermale groeifactorreceptor (EGFR)/HER1, HER2 en HER4.12 Preklinische gegevens suggereren dat pyrotinib meerdere ErbB-receptoren onomkeerbaar kan remmen en de proliferatie van cellen die HER2 tot overexpressie brengen effectief kan remmen, zowel in vivo als in vitro. Pirotinib is een effectief medicijn dat vordert na behandeling met trastuzumab. Op dit moment heeft pirrotinib in combinatie met capecitabine een grote doorbraak bereikt in de behandeling van recidiverende en gemetastaseerde HER-positieve borstkanker, met een mediane PFS van 18,1 maanden en een ORR van 78,5%. Hoewel de meeste bijwerkingen beheersbaar zijn, heeft het programma De incidentie van gerelateerde misselijkheid en braken heeft ongeveer 50% bereikt, en misselijkheid en braken kwamen het vaakst voor in de eerste week na de behandeling, wat niet alleen de kwaliteit van leven van de patiënt beïnvloedde, maar ook de therapietrouw van de twee orale geneesmiddelen tot op zekere hoogte. Het is een moeilijker probleem geworden voor clinici in het behandelingsproces.

Een gepubliceerde fase III-studie (392MD/15/C) bij 641 patiënten die meerdaagse matig emetogene chemotherapie (MEC) of sterk emetogene chemotherapie (HEC) kregen, toonde aan dat de GTDS niet inferieur was aan orale granisetron bij volledige controle (CC) van CINV. Hoewel 71% van de patiënten in de GTDS-groep cisplatine-gebaseerde HEC kreeg en zonder het gebruik van neurokinine-1 (NK-1) RA, was de werkzaamheid bevredigend en veelbelovend. Slechts 11,9% van de Aziatische patiënten deed mee aan het onderzoek en aan 43 Aziatische patiënten werd GTDS toegediend.

Een gerandomiseerde, actieve controle, dubbelblinde studie met parallelle groepen, uitgevoerd in 15 centra in China. Het primaire doel was om de werkzaamheid van GTDS aan te tonen in vergelijking met orale granisetron bij Chinese patiënten. Secundaire doelstellingen waren onder meer de beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en adhesieve eigenschappen van het GTDS. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 met behulp van een centraal randomisatiesysteem om ofwel een GTDS-pleister en placebotabletten of een placebopleister en actieve tabletten (1 mg granisetron) te krijgen. Stratificatie was gebaseerd op geslacht, de ernst van emetogene chemotherapie (matig of hoog risico) en de duur van de chemotherapie (2 of ≥3 dagen). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat volledige controle over CINV bereikte (CC; geen braken en/of kokhalzen, niet meer dan lichte misselijkheid en geen behoefte aan noodmedicatie) vanaf de eerste toediening tot 24 uur na de laatste toediening van chemotherapeutica. agenten (PEEP). De CC van per dag (dag 1, 2, 3, 4, 5) tijdens PEEP werd waargenomen. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren de volgende: de tijd tot het falen van CC tijdens de werkzaamheidsobservatieperiode (de start van de chemotherapie tot 24 uur na verwijdering van de pleister), het percentage patiënten bij wie CC faalde als gevolg van misselijkheid, braken of het ontvangen van noodmedicatie (totaal aantal dagen en per dag), het percentage patiënten dat een volledige respons bereikt (CR; geen braken en/of kokhalzen, geen gebruik van noodmedicatie) tijdens PEEP, de algemene tevredenheid van patiënten met anti-emetische therapie (beoordeeld met behulp van een 10-cm visuele analoge schaal (VAS ) op het moment van verwijdering van de pleister), de frequentie van braken per dag en de ernst van de misselijkheid tijdens de observatieperiode van de werkzaamheid, en het percentage hechting van de pleister gedurende de aanbrengperiode. Verdere analyses toonden aan dat het verschil in CC-percentage optrad op de eerste dag van de chemotherapie tussen de groepen. In de FAS was het CC-percentage van CINV 70,13% in de GTDS-groep en 91,03% in de orale granisetron-groep op dag 1 van de chemotherapie. Er werd statistische significantie waargenomen (P0,05). Dezelfde conclusie werd ook getrokken uit de PPS-analyses. De vooraf gedefinieerde subgroepanalyses omvatten duur van de chemotherapie, geslacht, cisplatine in het chemotherapieregime en rookgeschiedenis.