Granisetron depotplaster for profylakse av kvalme og oppkast hos pasienter som får orale antikreftmidler

Kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast (CINV) forekommer ofte, noe som har en negativ innvirkning på pasientens livskvalitet og fører til dårlig etterlevelse av ytterligere kjemoterapi. I tillegg kan kvalme og oppkast føre til dehydrering, elektrolyttforstyrrelser, anoreksi og underernæring, ytterligere tilbaketrekking fra behandlingen. Dermed kan forebygging av CINV være en av de mest utfordrende støtteproblemene innen onkologi.

Utviklingen av 5-HT3-reseptorantagonistene (5-HT3RA, dvs. granisetron, ondansetron) representerer et betydelig fremskritt innen antiemetisk terapi. Alle disse midlene viser betydelig effektivitet for å forebygge CINV, med akutte responser for enkeltmidler som varierer fra 40 % til 86 %. Granisetron transdermal leveringssystemet (GTDS;Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) er nylig utviklet og godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for forebygging og kontroll av CINV. Sancuso® er den første GTDS for forebygging og kontroll av CINV, som inneholder 34,3 mg granisetron og kan gi kontinuerlig tilførsel av granisetron gjennom huden, med frigjøring av 3,3 mg granisetron per 24 timer i opptil 7 dager. I mellomtiden opprettholdt den plasmakonsentrasjonen (Cavg) på 2,2 ng/ml over 6 dager, lik den som ble oppnådd med 2 mg oral granisetron administrert hver dag i samme tidsperiode. Sammenlignet med andre 5-HT3RAS, har GTDS viktige fordeler i forhold til gjentatte injeksjoner eller oral dosering når det gjelder pasientens bekvemmelighet og etterlevelse. Det kan være spesielt verdifullt for pasienter der det er vanskelig å svelge eller absorpsjon av orale medisiner er usikker, for eksempel kreftpasienter med gastrointestinal kirurgi.

For tiden er de kliniske studiene av 5-HT3RA rettet mot kvalme og brekninger indusert av en-dags kjemoterapi, men det er mange kjemoterapiordninger som krever flerdagers administrering i klinisk praksis. Sammenlignet med én-dagers kjemoterapi, står flerdagers kjemoterapi (inkludert flerdagers intravenøs kjemoterapi og flerdagers administrering av orale antineoplastiske legemidler) overfor en mer kompleks situasjon, som krever forebygging av både akutt CINV og forsinket CINV på samme tid. Klinisk er orale eller intravenøse 5-HT3-antagonister nødvendig mange ganger, og bekvemmeligheten er dårlig. Spesielt med den økende bruken av orale antineoplastiske legemidler (inkludert orale kjemoterapeutiske legemidler og orale molekylære legemidler), har kvalme og oppkast forårsaket av orale antineoplastiske legemidler tiltrukket seg mer og mer oppmerksomhet fra klinikere. Pyrotinib er en oral, irreversibel pan-ErbB reseptor tyrosinkinasehemmer (TKI) med aktivitet mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)/HER1, HER2 og HER4.12 Prekliniske data tyder på at pyrotinib irreversibelt kan hemme flere ErbB-reseptorer og effektivt hemme spredningen av HER2-overuttrykkende celler både in vivo og in vitro. Pirotinib er et effektivt medikament som utvikler seg etter behandling med trastuzumab. For tiden har pirrotinib kombinert med capecitabin gitt et stort gjennombrudd i behandlingen av tilbakevendende og metastatisk HER-positiv brystkreft, med en median PFS på 18,1 måneder og en ORR på 78,5 %. Selv om de fleste bivirkningene er kontrollerbare, har programmet. Forekomsten av relatert kvalme og oppkast nådd ca. 50 %, og kvalme og oppkast oppstod oftest den første uken etter behandling, noe som ikke bare påvirket pasientens livskvalitet, men også påvirket behandlingsoverholdelse av de to orale legemidlene til en viss grad. Det har blitt et vanskeligere problem for klinikere i behandlingsprosessen.

En publisert fase III-studie (392MD/15/C) med 641 pasienter som fikk multi-dagers moderat emetogen kjemoterapi (MEC) eller svært emetogen kjemoterapi (HEC) regime viste at GTDS ikke var dårligere enn oral granisetron i fullstendig kontroll (CC) av CINV. Selv om 71 % av pasientene inkludert i GTDS-gruppen fikk cisplatinbasert HEC og uten bruk av neurokinin-1 (NK-1) RA, var effekten tilfredsstillende og lovende. Bare 11,9 % av asiatiske pasienter ble inkludert i studien og 43 asiatiske pasienter ble administrert GTDS.

En randomisert, aktiv kontroll, dobbeltblind, parallellgruppestudie, utført ved 15 sentre i Kina. Hovedmålet var å demonstrere GTDS-effekt sammenlignet med oral granisetron hos kinesiske pasienter. Sekundære mål inkluderer vurdering av sikkerheten, toleransen og klebeegenskapene til GTDS. Pasientene ble randomisert i et 1:1-forhold ved bruk av et sentralt randomiseringssystem for å motta enten et GTDS-plaster og placebotabletter eller et placeboplaster og aktive tabletter (1 mg granisetron). Stratifisering var basert på kjønn, alvorlighetsgraden av emetogen kjemoterapi (moderat eller høy risiko) og kjemoterapivarighet (2 eller ≥3d). Det primære effektendepunktet var prosentandelen av pasienter som oppnådde fullstendig kontroll av CINV (CC; ingen brekninger og/eller oppkast, ikke mer enn mild kvalme og ikke behov for redningsmedisin) fra første administrasjon til 24 timer etter siste administrasjon av kjemoterapeutika agenter (PEEP). CC per dag (dag 1, 2, 3, 4, 5) under PEEP ble observert. Sekundære effektendepunkter var følgende: tiden til CC-svikt under effektobservasjonsperioden (start av kjemoterapi til 24 timer etter fjerning av plasteret), prosentandelen av pasienter som mislyktes med CC på grunn av kvalme, oppkast eller mottak av redningsmedisiner (totalt dager og per dag), prosentandelen av pasienter som oppnår fullstendig respons (CR; ingen brekninger og/eller oppkast, ingen bruk av redningsmedisiner) under PEEP, pasientenes globale tilfredshet med antiemetisk terapi (vurdert ved hjelp av en 10-cm visuell analog skala (VAS) ) på tidspunktet for fjerning av plasteret), frekvensen av oppkast per dag og alvorlighetsgraden av kvalme under observasjonsperioden for effekt, og prosentvis adhesjon av plasteret over påføringsperioden. Ytterligere analyser viste at forskjellen i CC-prosent oppstod på den første dagen med kjemoterapi mellom gruppene. I FAS var CC-prosenten av CINV 70,13 % i GTDS-gruppen og 91,03 % i den orale granisetrongruppen på dag 1 av kjemoterapi. Statistisk signifikans ble observert (P0,05). Den samme konklusjonen ble også trukket fra PPS-analysene. De forhåndsdefinerte undergruppeanalysene inkluderte kjemoterapivarighet, kjønn, cisplatininneholdt i kjemoterapiregimet og røykehistorie.