Трансдермальный пластырь гранисетрон для профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих пероральные противоопухолевые препараты

Часто возникают вызванные химиотерапией тошнота и рвота (CINV), которые негативно сказываются на качестве жизни пациентов и приводят к плохой приверженности к дальнейшей химиотерапии. Кроме того, тошнота и рвота могут привести к дегидратации, дисбалансу электролитов, анорексии и гипотрофии, дальнейшему прекращению лечения. Таким образом, профилактика CINV может быть одной из самых сложных проблем поддерживающей терапии в онкологии.

Разработка антагонистов 5-HT3-рецепторов (5-HT3RA, то есть гранисетрон, ондансетрон) представляет собой значительный прогресс в противорвотной терапии. Все эти агенты демонстрируют значительную эффективность в предотвращении CINV, при этом острые ответы для отдельных агентов варьируются от 40% до 86%. Система трансдермальной доставки гранисетрона (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., США) была недавно разработана и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для профилактики и контроля CINV. Sancuso® является первым GTDS для профилактики и контроля CINV, который содержит 34,3 мг гранисетрона и может обеспечить непрерывную доставку гранисетрона через кожу с высвобождением 3,3 мг гранисетрона в сутки в течение до 7 дней. Между тем, он поддерживал концентрацию в плазме (Cavg) на уровне 2,2 нг/мл в течение 6 дней, аналогичную концентрации, достигаемой при пероральном введении гранисетрона в дозе 2 мг каждый день в течение того же периода времени. По сравнению с другими 5-HT3RAS GTDS обладает важными преимуществами по сравнению с повторными инъекциями или пероральным дозированием с точки зрения удобства и соблюдения пациентом режима лечения. Это может быть особенно ценно для пациентов, у которых затруднено глотание или сомнительна абсорбция пероральных препаратов, например, у онкологических больных после операции на желудочно-кишечном тракте.

В настоящее время клинические исследования 5-HT3RA направлены на тошноту и рвоту, вызванные однодневной химиотерапией, но в клинической практике существует множество схем химиотерапии, требующих многодневного введения. По сравнению с однодневной химиотерапией многодневная химиотерапия (включающая многодневную внутривенную химиотерапию и многодневный прием пероральных противоопухолевых препаратов) сталкивается с более сложной ситуацией, требующей профилактики как острой CINV, так и отсроченной CINV одновременно. Клинически пероральные или внутривенные антагонисты 5-НТ3 необходимы много раз, и их удобство недостаточно. Особенно с ростом применения пероральных противоопухолевых препаратов (включая пероральные химиотерапевтические препараты и пероральные молекулярные таргетные препараты) тошнота и рвота, вызванные пероральными противоопухолевыми препаратами, привлекают все больше и больше внимания клиницистов. Пиротиниб представляет собой пероральный необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора ErbB (TKI), обладающий активностью в отношении рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/HER1, HER2 и HER4.12 Доклинические данные свидетельствуют о том, что пиротиниб может необратимо ингибировать множество рецепторов ErbB и эффективно ингибировать пролиферацию клеток с гиперэкспрессией HER2 как in vivo, так и in vitro. Пиротиниб является эффективным препаратом, который прогрессирует после лечения трастузумабом. В настоящее время пирротиниб в сочетании с капецитабином совершил крупный прорыв в лечении рецидивирующего и метастатического HER-положительного рака молочной железы с медианой ВБП 18,1 месяца и ЧОО 78,5%. Хотя большинство побочных реакций поддаются контролю, частота связанных с программой тошноты и рвоты достигла примерно 50%, причем тошнота и рвота чаще всего возникали в первую неделю после лечения, что не только повлияло на качество жизни пациента, но и повлияло на соблюдение режима лечения двух пероральных препаратов в определенной степени. Это стало более сложной проблемой для клиницистов в процессе лечения.

Опубликованное исследование фазы III (392MD/15/C) с участием 641 пациента, получавших многодневную умеренно эметогенную химиотерапию (MEC) или высокоэметогенную химиотерапию (HEC), показало, что GTDS не уступает пероральному гранисетрону в полном контроле (CC) CINV. Хотя 71% пациентов, включенных в группу GTDS, получали ГЭК на основе цисплатина и без использования нейрокинина-1 (NK-1) RA, эффективность была удовлетворительной и многообещающей. Только 11,9% азиатских пациентов были включены в исследование, а 43 азиатским пациентам была назначена GTDS.

Рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с активным контролем, проведенное в 15 центрах Китая. Основная цель состояла в том, чтобы продемонстрировать эффективность GTDS по сравнению с пероральным гранисетроном у китайских пациентов. Второстепенные цели включали оценку безопасности, переносимости и адгезивных свойств GTDS. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 с использованием центральной системы рандомизации для получения либо пластыря GTDS и таблеток плацебо, либо пластыря плацебо и активных таблеток (1 мг гранисетрона). Стратификация основывалась на поле, тяжести эметогенной химиотерапии (умеренный или высокий риск) и продолжительности химиотерапии (2 или ≥3 дней). Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, достигших полного контроля CINV (CC; отсутствие рвоты и/или позывов на рвоту, не более легкой тошноты и отсутствие необходимости в неотложной терапии) с момента первого введения до 24 часов после последнего введения химиотерапевтического средства. агенты (PEEP). Наблюдали КК за сутки (1, 2, 3, 4, 5) при ПДКВ. Вторичными конечными точками эффективности были следующие: время до неэффективности КК в течение периода наблюдения за эффективностью (начало химиотерапии до 24 ч после удаления пластыря), процент пациентов, у которых не было КК из-за тошноты, рвоты или приема неотложной терапии (общее количество дней). и в сутки), процент пациентов, достигших полного ответа (ПО; отсутствие рвоты и/или позывов на рвоту, неиспользование средств неотложной помощи) при ПДКВ, общую удовлетворенность пациентов противорвотной терапией (оценивали по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). ) во время удаления пластыря), частота рвоты в день и тяжесть тошноты в течение периода наблюдения за эффективностью, а также процент прилипания пластыря в течение периода применения. Дальнейшие анализы показали, что разница в процентном соотношении СС возникла в первый день химиотерапии между группами. В FAS процент CC CINV составил 70,13% в группе GTDS и 91,03% в группе перорального гранисетрона в 1-й день химиотерапии. Наблюдалась статистическая значимость (P0,05). Такой же вывод был сделан и из анализа PPS. Предопределенные анализы подгрупп включали продолжительность химиотерапии, пол, содержание цисплатина в схеме химиотерапии и историю курения.