Granisetronová transdermální náplast pro profylaxi nevolnosti a zvracení u pacientů užívajících perorální protirakovinné látky

Běžně se vyskytuje nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV), které mají negativní dopad na kvalitu života pacienta a vedou ke špatné komplianci s další chemoterapií. Kromě toho může nevolnost a zvracení vyústit v dehydrataci, nerovnováhu elektrolytů, anorexii a podvýživu, další vysazení léčby. Prevence CINV by tedy mohla být jedním z nejnáročnějších problémů podpůrné péče v onkologii.

Vývoj antagonistů 5-HT3-receptoru (5-HT3RA, tj. granisetron, ondansetron) představuje významný pokrok v antiemetické terapii. Všechny tyto látky vykazují značnou účinnost v prevenci CINV, přičemž akutní reakce na jednotlivé látky se pohybují od 40 % do 86 %. Systém pro transdermální podávání granisetronu (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) byl nedávno vyvinut a schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro prevenci a kontrolu CINV. Sancuso® je první GTDS pro prevenci a kontrolu CINV, který obsahuje 34,3 mg granisetronu a může zajistit nepřetržité dodávání granisetronu kůží s uvolňováním 3,3 mg granisetronu za 24 hodin po dobu až 7 dnů. Mezitím udržoval plazmatickou koncentraci (Cavg) 2,2 ng/ml po dobu 6 dnů, podobnou té, která byla získána s 2 mg perorálního granisetronu podávaného každý den během stejného časového období. Ve srovnání s jinými 5-HT3RAS přináší GTDS důležité výhody oproti opakovaným injekcím nebo perorálnímu dávkování, pokud jde o pohodlí pacienta a komplianci. Může být zvláště cenný u pacientů, pro které je obtížné polykat nebo je absorpce perorálního léku nejistá, jako jsou pacienti s rakovinou po operaci gastrointestinálního traktu.

V současné době jsou klinické studie 5-HT3RA zaměřeny na nauzeu a zvracení vyvolané jednodenní chemoterapií, existuje však mnoho chemoterapeutických schémat, která v klinické praxi vyžadují vícedenní podávání. Ve srovnání s jednodenní chemoterapií čelí vícedenní chemoterapie (včetně vícedenní intravenózní chemoterapie a vícedenního podávání perorálních antineoplastik) složitější situaci, která vyžaduje prevenci jak akutní CINV, tak opožděné CINV současně. Klinicky jsou orální nebo intravenózní antagonisté 5-HT3 potřeba mnohokrát a pohodlí je špatné. Zejména s rostoucí aplikací perorálních antineoplastik (včetně perorálních chemoterapeutik a perorálních molekulárně cílených léků) přitahují nauzea a zvracení způsobené perorálními antineoplastiky stále větší pozornost lékařů. Pyrotinib je perorální, ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy receptoru pan-ErbB (TKI) s aktivitou proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)/HER1, HER2 a HER4.12 Preklinické údaje naznačují, že pyrotinib může ireverzibilně inhibovat více receptorů ErbB a účinně inhibovat proliferaci buněk nadměrně exprimujících HER2 jak in vivo, tak in vitro. Pirotinib je účinný lék, který po léčbě trastuzumabem progreduje. V současné době přinesl pirrotinib v kombinaci s kapecitabinem velký průlom v léčbě recidivujícího a metastazujícího HER-pozitivního karcinomu prsu s mediánem PFS 18,1 měsíce a ORR 78,5 %. Přestože většina nežádoucích účinků je kontrolovatelná, program Výskyt související nevolnosti a zvracení dosáhl asi 50 % a nevolnost a zvracení se nejčastěji vyskytovaly v prvním týdnu po léčbě, což ovlivnilo nejen kvalitu života pacienta, ale ovlivnilo i kompliance léčby těchto dvou perorálních léků do určité míry. Pro klinické lékaře se stal v procesu léčby obtížnějším problémem.

Publikovaná studie fáze III (392MD/15/C) u 641 pacientů užívajících vícedenní režim středně emetogenní chemoterapie (MEC) nebo vysoce emetogenní chemoterapie (HEC) prokázala, že GTDS není horší než perorální granisetron v úplné kontrole (CC) CINV. Ačkoli 71 % pacientů zařazených do skupiny GTDS dostávalo HEC na bázi cisplatiny a bez použití neurokininu-1 (NK-1) RA, účinnost byla uspokojivá a slibná. Do studie bylo zahrnuto pouze 11,9 % asijských pacientů a 43 asijským pacientům byl podáván GTDS.

Randomizovaná, aktivní kontrola, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami, prováděná v 15 centrech v Číně. Primárním cílem bylo prokázat účinnost GTDS ve srovnání s perorálním granisetronem u čínských pacientů. Sekundární cíle zahrnovaly posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a adhezivních vlastností GTDS. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pomocí centrálního randomizačního systému, aby dostali buď GTDS náplast a placebo tablety nebo placebo náplast a aktivní tablety (1 mg granisetronu). Stratifikace byla založena na pohlaví, závažnosti emetogenní chemoterapie (střední nebo vysoké riziko) a délce chemoterapie (2 nebo ≥3d). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů, kteří dosáhli úplné kontroly CINV (CC; žádné zvracení a/nebo dávení, ne více než mírná nauzea a není potřeba záchranná medikace) od prvního podání do 24 hodin po posledním podání chemoterapeutika agenti (PEEP). Byla pozorována CC za den (1., 2., 3., 4., 5. den) během PEEP. Sekundární koncové body účinnosti byly následující: doba do selhání CC během období sledování účinnosti (zahájení chemoterapie do 24 hodin po odstranění náplasti), procento pacientů, u kterých selhalo CC v důsledku nevolnosti, zvracení nebo užívání záchranné medikace (celkový počet dní a za den), procento pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi (CR; žádné zvracení a/nebo dávení, bez použití záchranné medikace) během PEEP, celková spokojenost pacientů s antiemetickou terapií (hodnoceno pomocí 10cm vizuální analogové stupnice (VAS) ) v době odstranění náplasti), četnost zvracení za den a závažnost nevolnosti během období sledování účinnosti a procento přilnavosti náplasti během doby aplikace. Další analýzy ukázaly, že rozdíl v procentech CC se mezi skupinami objevil první den chemoterapie. Ve FAS bylo procento CC CINV 70,13 % ve skupině GTDS a 91,03 % ve skupině s perorálním granisetronem v den 1 chemoterapie. Byla pozorována statistická významnost (P0,05). Stejný závěr byl vyvozen také z analýz PPS. Předdefinované analýzy podskupin zahrnovaly délku chemoterapie, pohlaví, cisplatinu v režimu chemoterapie a anamnézu kouření.