Granisetron Transdermales Pflaster zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die orale Antikrebsmittel erhalten

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) treten häufig auf, was sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten auswirkt und zu einer schlechten Compliance mit der weiteren Chemotherapie führt. Darüber hinaus können Übelkeit und Erbrechen zu Dehydratation, Elektrolytstörungen, Anorexie und Unterernährung sowie zu einem weiteren Abbruch der Behandlung führen. Daher könnte die Prävention von CINV eines der herausforderndsten Probleme der unterstützenden Versorgung in der Onkologie sein.

Die Entwicklung der 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3RA, d. h. Granisetron, Ondansetron) stellt einen bedeutenden Fortschritt in der antiemetischen Therapie dar. Alle diese Wirkstoffe zeigen eine beträchtliche Wirksamkeit bei der Prävention von CINV, wobei die akuten Reaktionen für einzelne Wirkstoffe zwischen 40 % und 86 % liegen. Das transdermale Verabreichungssystem Granisetron (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) wurde kürzlich entwickelt und von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Prävention und Kontrolle von CINV zugelassen. Sancuso® ist das erste GTDS zur Prävention und Kontrolle von CINV, das 34,3 mg Granisetron enthält und eine kontinuierliche Abgabe von Granisetron durch die Haut ermöglichen kann, wobei 3,3 mg Granisetron pro 24 h für bis zu 7 Tage freigesetzt werden. Unterdessen hielt es die Plasmakonzentration (Cavg) von 2,2 ng/ml über 6 Tage aufrecht, ähnlich der, die mit 2 mg oralem Granisetron erreicht wurde, das jeden Tag während des gleichen Zeitraums verabreicht wurde. Verglichen mit anderen 5-HT3RAS bietet GTDS wichtige Vorteile gegenüber wiederholten Injektionen oder oraler Verabreichung in Bezug auf Patientenfreundlichkeit und Compliance. Es kann besonders wertvoll bei Patienten sein, bei denen das Schlucken schwierig ist oder bei denen die Aufnahme oraler Medikamente unsicher ist, wie z. B. Krebspatienten mit Magen-Darm-Operationen.

Gegenwärtig zielen die klinischen Studien von 5-HT3RA auf Übelkeit und Erbrechen ab, die durch eine eintägige Chemotherapie induziert werden, aber es gibt viele Chemotherapieschemata, die eine mehrtägige Verabreichung in der klinischen Praxis erfordern. Verglichen mit einer eintägigen Chemotherapie sieht sich eine mehrtägige Chemotherapie (einschließlich mehrtägiger intravenöser Chemotherapie und mehrtägiger Verabreichung von oralen antineoplastischen Arzneimitteln) einer komplexeren Situation gegenüber, die die gleichzeitige Prävention sowohl einer akuten CINV als auch einer verzögerten CINV erfordert. Klinisch werden viele Male orale oder intravenöse 5-HT3-Antagonisten benötigt, und die Bequemlichkeit ist gering. Insbesondere mit der zunehmenden Anwendung von oralen antineoplastischen Arzneimitteln (einschließlich oraler chemotherapeutischer Arzneimittel und oraler molekularer zielgerichteter Arzneimittel) haben Übelkeit und Erbrechen, die durch orale antineoplastische Arzneimittel verursacht werden, immer mehr Aufmerksamkeit von Klinikern auf sich gezogen. Pyrotinib ist ein oraler, irreversibler Pan-ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) mit Aktivität gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)/HER1, HER2 und HER4.12 Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Pyrotinib mehrere ErbB-Rezeptoren irreversibel hemmen und die Proliferation von HER2-überexprimierenden Zellen sowohl in vivo als auch in vitro wirksam hemmen kann. Pirotinib ist ein wirksames Medikament, das nach der Behandlung mit Trastuzumab fortschreitet. Gegenwärtig hat Pirrotinib in Kombination mit Capecitabin mit einem medianen PFS von 18,1 Monaten und einer ORR von 78,5 % einen großen Durchbruch bei der Behandlung von rezidivierendem und metastasiertem HER-positivem Brustkrebs erzielt. Obwohl die meisten Nebenwirkungen kontrollierbar sind, hat das Programm die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit etwa 50 % erreicht, und Übelkeit und Erbrechen traten am häufigsten in der ersten Woche nach der Behandlung auf, was nicht nur die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigte, sondern auch die Behandlungscompliance der beiden oralen Medikamente bis zu einem gewissen Grad. Es ist zu einem schwierigeren Problem für Kliniker im Behandlungsprozess geworden.

Eine veröffentlichte Phase-III-Studie (392MD/15/C) mit 641 Patienten, die eine mehrtägige moderat emetogene Chemotherapie (MEC) oder eine stark emetogene Chemotherapie (HEC) erhielten, zeigte, dass das GTDS dem oralen Granisetron bei vollständiger Kontrolle (CC) von CINV nicht unterlegen war. Obwohl 71 % der Patienten in der GTDS-Gruppe Cisplatin-basierte HEC und ohne die Verwendung von Neurokinin-1 (NK-1) RA erhielten, war die Wirksamkeit zufriedenstellend und vielversprechend. Nur 11,9 % der asiatischen Patienten wurden in die Studie aufgenommen und 43 asiatischen Patienten wurde GTDS verabreicht.

Eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie mit aktiver Kontrolle, die an 15 Zentren in China durchgeführt wurde. Das primäre Ziel war der Nachweis der Wirksamkeit von GTDS im Vergleich zu oral verabreichtem Granisetron bei chinesischen Patienten. Sekundäre Ziele waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Hafteigenschaften des GTDS. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 unter Verwendung eines zentralen Randomisierungssystems randomisiert und erhielten entweder ein GTDS-Pflaster und Placebo-Tabletten oder ein Placebo-Pflaster und aktive Tabletten (1 mg Granisetron). Die Stratifizierung basierte auf dem Geschlecht, dem Schweregrad der emetogenen Chemotherapie (mittleres oder hohes Risiko) und der Dauer der Chemotherapie (2 oder ≥ 3 Tage). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die eine vollständige Kontrolle der CINV (CC; kein Erbrechen und/oder Würgen, nicht mehr als leichte Übelkeit und kein Bedarf an Notfallmedikation) von der ersten Verabreichung bis 24 Stunden nach der letzten Verabreichung des Chemotherapeutikums erreichten Agenten (PEEP). Die CC von pro Tag (Tag 1, 2, 3, 4, 5) während PEEP wurde beobachtet. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die folgenden: die Zeit bis zum Versagen der CC während des Wirksamkeitsbeobachtungszeitraums (Beginn der Chemotherapie bis 24 Stunden nach Entfernen des Pflasters), der Prozentsatz der Patienten, bei denen die CC aufgrund von Übelkeit, Erbrechen oder Erhalt von Notfallmedikation fehlschlug (Tage insgesamt und pro Tag), der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR; kein Erbrechen und/oder Würgen, kein Einsatz von Notfallmedikation) während des PEEP erreichten, die allgemeine Zufriedenheit der Patienten mit der antiemetischen Therapie (bewertet anhand einer visuellen 10-cm-Analogskala (VAS ) zum Zeitpunkt des Entfernens des Pflasters), die Häufigkeit des Erbrechens pro Tag und die Schwere der Übelkeit während des Wirksamkeitsbeobachtungszeitraums sowie die prozentuale Haftung des Pflasters während des Anwendungszeitraums. Weitere Analysen zeigten, dass der Unterschied des CC-Prozentsatzes am ersten Tag der Chemotherapie zwischen den Gruppen auftrat. Bei der FAS betrug der CC-Prozentsatz von CINV am Tag 1 der Chemotherapie 70,13 % in der GTDS-Gruppe und 91,03 % in der Gruppe mit oralem Granisetron. Statistische Signifikanz wurde beobachtet (P0.05). Die gleiche Schlussfolgerung wurde auch aus den PPS-Analysen gezogen. Die vordefinierten Untergruppenanalysen umfassten Dauer der Chemotherapie, Geschlecht, Cisplatin im Chemotherapieschema und Rauchergeschichte.