Granisetron-depotlaastari pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn potilailla, jotka saavat suun kautta annettavia syöpälääkkeitä

Kemoterapian aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua (CINV) esiintyy yleisesti, mikä vaikuttaa negatiivisesti potilaan elämänlaatuun ja johtaa huonoon hoitomyöntyvyyteen jatkokemoterapiassa. Lisäksi pahoinvointi ja oksentelu voivat johtaa kuivumiseen, elektrolyyttitasapainoon, ruokahaluttomuuteen ja aliravitsemukseen sekä hoidon lopettamiseen. Siten CINV:n ehkäisy voi olla yksi haastavimmista tukihoidon kysymyksistä onkologiassa.

5-HT3-reseptoriantagonistien (5-HT3RA, eli granisetroni, ondansetroni) kehittäminen edustaa merkittävää edistystä antiemeettisessä hoidossa. Kaikki nämä aineet osoittavat huomattavaa tehokkuutta CINV:n ehkäisyssä, ja yksittäisillä aineilla akuutit vasteet vaihtelevat 40 %:sta 86 %:iin. Granisetronin transdermaalinen annostelujärjestelmä (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) on äskettäin kehittänyt ja hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) CINV:n ehkäisyyn ja hallintaan. Sancuso® on ensimmäinen CINV:n ehkäisyyn ja hallintaan tarkoitettu GTDS, joka sisältää 34,3 mg granisetronia ja voi tarjota granisetronin jatkuvan toimituksen ihon läpi vapauttaen 3,3 mg granisetronia 24 tunnissa jopa 7 päivän ajan. Samaan aikaan se piti plasman pitoisuuden (Cavg) arvossa 2,2 ng/ml 6 päivän ajan, mikä on samanlainen kuin annettaessa 2 mg suun kautta otettavaa granisetronia joka päivä saman ajanjakson aikana. Muihin 5-HT3RAS-malleihin verrattuna GTDS:llä on merkittäviä etuja toistuviin injektioihin tai suun kautta tapahtuviin annosteluihin verrattuna potilaan mukavuuden ja hoitomyöntyvyyden kannalta. Se voi olla erityisen arvokasta potilailla, joille nieleminen on vaikeaa tai suun kautta otettavien lääkkeiden imeytyminen on epävarmaa, kuten syöpäpotilailla, joilla on maha-suolikanavan leikkaus.

Tällä hetkellä 5-HT3RA:n kliiniset tutkimukset kohdistuvat yhden päivän kemoterapian aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun, mutta on olemassa monia kemoterapiaohjelmia, jotka vaativat usean päivän antoa kliinisessä käytännössä. Verrattuna yhden päivän kemoterapiaan monipäiväinen kemoterapia (mukaan lukien usean päivän suonensisäinen kemoterapia ja suun kautta otettavien antineoplastisten lääkkeiden usean päivän anto) on monimutkaisempi tilanne, joka edellyttää sekä akuutin CINV:n että viivästyneen CINV:n ehkäisyä samanaikaisesti. Kliinisesti suun kautta tai suonensisäisesti annettavia 5-HT3-antagonisteja tarvitaan monta kertaa, ja käyttömukavuus on huono. Varsinkin suun kautta otettavien antineoplastisten lääkkeiden (mukaan lukien oraaliset kemoterapeuttiset lääkkeet ja oraaliset molekyylikohdistetut lääkkeet) käytön lisääntyessä oraalisten antineoplastisten lääkkeiden aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu ovat herättäneet yhä enemmän kliinikkojen huomiota. Pyrotinibi on suun kautta otettava, palautumaton pan-ErbB-reseptorin tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), joka vaikuttaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR)/HER1-, HER2- ja HER4.12-reseptoriin. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että pyrotinibi voi peruuttamattomasti estää useita ErbB-reseptoreita ja estää tehokkaasti HER2:ta yli-ilmentävien solujen proliferaatiota sekä in vivo että in vitro. Pirotinibi on tehokas lääke, joka etenee trastutsumabihoidon jälkeen. Tällä hetkellä pirrotinibi yhdistettynä kapesitabiiniin on tehnyt merkittävän läpimurron toistuvan ja metastasoituneen HER-positiivisen rintasyövän hoidossa, PFS:n mediaani on 18,1 kuukautta ja ORR 78,5 %. Vaikka useimmat haittavaikutukset ovat hallittavissa, ohjelma Pahoinvoinnin ja oksentelun ilmaantuvuus on saavuttanut noin 50 %, ja pahoinvointia ja oksentelua esiintyi useimmiten ensimmäisen viikon hoidon jälkeen, mikä ei vain vaikuttanut potilaan elämänlaatuun, vaan myös kahden suun kautta otettavan lääkkeen hoitomyöntyvyys tietyssä määrin. Siitä on tullut vaikeampi ongelma kliinikoille hoitoprosessissa.

Julkaistu vaiheen III tutkimus (392MD/15/C), johon osallistui 641 potilasta, jotka saivat monipäiväistä kohtalaisen oksentelua aiheuttavaa kemoterapiaa (MEC) tai erittäin emetogeenistä kemoterapiaa (HEC), osoitti, että GTDS ei ollut huonompi kuin suun kautta otettava granisetroni CINV:n täydellisessä kontrollissa (CC). Vaikka 71 % GTDS-ryhmään kuuluvista potilaista sai sisplatiinipohjaista HEC:tä ja ilman neurokiniini-1 (NK-1) RA:n käyttöä, teho oli tyydyttävä ja lupaava. Vain 11,9 % aasialaispotilaista osallistui tutkimukseen ja 43 aasialaista potilasta sai GTDS:n.

Satunnaistettu, aktiivinen kontrolli, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmätutkimus, suoritettiin 15 keskuksessa Kiinassa. Ensisijaisena tavoitteena oli osoittaa GTDS:n tehokkuus verrattuna suun kautta otettavaan granisetroniin kiinalaisilla potilailla. Toissijaisina tavoitteina oli GTDS:n turvallisuuden, siedettävyyden ja tarttumisominaisuuksien arviointi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 käyttämällä keskussatunnaistusjärjestelmää, jotta he saivat joko GTDS-laastarin ja lumetabletteja tai lumelaastarin ja aktiivisia tabletteja (1 mg granisetronia). Ositus perustui sukupuoleen, oksentelua aiheuttavan kemoterapian vaikeusasteeseen (kohtalainen tai suuri riski) ja kemoterapian kestoon (2 tai ≥ 3 päivää). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat CINV:n täydellisen hallinnan (CC; ei oksentelua ja/tai röyhtäilyä, ei enempää kuin lievää pahoinvointia ja ei tarvetta pelastuslääkitykseen) ensimmäisestä annoksesta 24 tunnin kuluttua viimeisestä kemoterapeuttisen lääkkeen annosta. agentit (PEEP). Päivän CC (päivät 1, 2, 3, 4, 5) havaittiin PEEP:n aikana. Toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat seuraavat: aika CC:n epäonnistumiseen tehon tarkkailujakson aikana (kemoterapian aloitus 24 tuntia laastarin poistamisen jälkeen), niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka epäonnistuivat CC:ssä pahoinvoinnin, oksentelun tai pelastuslääkkeen saamisen vuoksi (päiviä yhteensä ja päivässä), niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat täydellisen vasteen (CR; ei oksentelua ja/tai röyhtäilyä, ei pelastuslääkitystä) PEEP:n aikana, potilaiden yleinen tyytyväisyys antiemeettiseen hoitoon (arvioitu 10 cm:n visuaalisella analogisella asteikolla (VAS). ) laastarin poiston yhteydessä), oksentelutiheys päivässä ja pahoinvoinnin vakavuus tehon tarkkailujakson aikana sekä laastarin kiinnittymisen prosentuaalinen osuus kiinnitysjakson aikana. Lisäanalyysit osoittivat, että CC-prosenttierot ilmenivät ensimmäisenä kemoterapiapäivänä ryhmien välillä. FAS:ssa CINV:n CC-prosentti oli 70,13 % GTDS-ryhmässä ja 91,03 % oraalisen granisetroniryhmässä kemoterapian ensimmäisenä päivänä. Tilastollinen merkitsevyys havaittiin (P0,05). Sama johtopäätös tehtiin myös PPS-analyyseistä. Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit sisälsivät kemoterapian keston, sukupuolen, sisplatiinin sisältämän kemoterapia-ohjelman ja tupakointihistorian.