Granisetron cerotto transdermico per la profilassi della nausea e del vomito in pazienti trattati con agenti antitumorali orali

La nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) si verificano comunemente e hanno un impatto negativo sulla qualità della vita del paziente e portano a una scarsa compliance con ulteriore chemioterapia. Inoltre, nausea e vomito possono provocare disidratazione, squilibri elettrolitici, anoressia e malnutrizione, ulteriore sospensione dal trattamento. Pertanto, la prevenzione della CINV potrebbe essere uno dei problemi di assistenza di supporto più impegnativi in ​​oncologia.

Lo sviluppo degli antagonisti del recettore 5-HT3 (5-HT3RA, cioè granisetron, ondansetron) rappresenta un progresso significativo nella terapia antiemetica. Tutti questi agenti mostrano una notevole efficacia nella prevenzione del CINV, con risposte acute per singoli agenti che vanno dal 40% all'86%. Il sistema di rilascio transdermico granisetron (GTDS; Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) è stato recentemente sviluppato e approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la prevenzione e il controllo della CINV. Sancuso® è il primo GTDS per la prevenzione e il controllo del CINV, che contiene 34,3 mg di granisetron e può fornire un rilascio continuo di granisetron attraverso la pelle, rilasciando 3,3 mg di granisetron ogni 24 ore fino a 7 giorni. Nel frattempo, ha mantenuto la concentrazione plasmatica (Cavg) di 2,2 ng/mL per 6 giorni, simile a quella ottenuta con 2 mg di granisetron orale somministrato ogni giorno durante lo stesso periodo di tempo. Rispetto ad altri 5-HT3RAS, GTDS presenta importanti vantaggi rispetto alle iniezioni ripetute o alla somministrazione orale in termini di convenienza e compliance del paziente. Può essere particolarmente utile nei pazienti per i quali la deglutizione è difficile o l'assorbimento del farmaco orale è incerto, come i pazienti oncologici sottoposti a chirurgia gastrointestinale.

Al momento, gli studi clinici di 5-HT3RA sono finalizzati alla nausea e al vomito indotti dalla chemioterapia di un giorno, ma nella pratica clinica esistono molti schemi chemioterapici che richiedono la somministrazione di più giorni. Rispetto alla chemioterapia di un giorno, la chemioterapia di più giorni (compresa la chemioterapia endovenosa di più giorni e la somministrazione di più giorni di farmaci antineoplastici orali) affronta una situazione più complessa, che richiede la prevenzione sia della CINV acuta che della CINV ritardata allo stesso tempo. Clinicamente, gli antagonisti 5-HT3 per via orale o endovenosa sono necessari per molte volte e la convenienza è scarsa. Soprattutto con la crescente applicazione di farmaci antineoplastici orali (inclusi farmaci chemioterapici orali e farmaci molecolari mirati orali), la nausea e il vomito causati da farmaci antineoplastici orali hanno attirato sempre più attenzione da parte dei medici. Pyrotinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore pan-ErbB irreversibile orale con attività contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)/HER1, HER2 e HER4.12 I dati preclinici suggeriscono che pirotinib può inibire irreversibilmente più recettori ErbB e inibire efficacemente la proliferazione delle cellule che sovraesprimono HER2 sia in vivo che in vitro. Pirotinib è un farmaco efficace che progredisce dopo il trattamento con trastuzumab. Al momento, pirrotinib combinato con capecitabina ha compiuto un importante passo avanti nel trattamento del carcinoma mammario HER-positivo ricorrente e metastatico, con una PFS mediana di 18,1 mesi e un'ORR del 78,5%. Sebbene la maggior parte delle reazioni avverse sia controllabile, il programma L'incidenza di nausea e vomito correlati ha raggiunto circa il 50% e la nausea e il vomito si sono verificati più spesso nella prima settimana dopo il trattamento, il che non solo ha influito sulla qualità della vita del paziente, ma ha anche influito sulla conformità al trattamento dei due farmaci orali in una certa misura. È diventato un problema più difficile per i medici nel processo di trattamento.

Uno studio di fase III pubblicato (392MD/15/C) in 641 pazienti sottoposti a chemioterapia multigiornaliera moderatamente emetogena (MEC) o chemioterapia altamente emetogena (HEC) ha dimostrato che il GTDS non era inferiore al granisetron orale nel controllo completo (CC) della CINV. Sebbene il 71% dei pazienti inclusi nel gruppo GTDS abbia ricevuto HEC a base di cisplatino e senza l'uso di neurokinin-1 (NK-1) RA, l'efficacia è stata soddisfacente e promettente. Solo l'11,9% dei pazienti asiatici è stato incluso nello studio e a 43 pazienti asiatici è stata somministrata GTDS.

Uno studio randomizzato, di controllo attivo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto in 15 centri in Cina. L'obiettivo primario era dimostrare l'efficacia di GTDS rispetto al granisetron orale nei pazienti cinesi. Gli obiettivi secondari includevano la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e delle proprietà adesive del GTDS. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 utilizzando un sistema di randomizzazione centrale per ricevere un cerotto GTDS e compresse placebo o un cerotto placebo e compresse attive (1 mg di granisetron). La stratificazione era basata sul sesso, sulla gravità della chemioterapia emetogena (rischio moderato o alto) e sulla durata della chemioterapia (2 o ≥3 giorni). L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che raggiungevano il controllo completo di CINV (CC; nessun vomito e/o conati di vomito, non più di una lieve nausea e nessuna necessità di farmaci di salvataggio) dalla prima somministrazione fino a 24 ore dopo l'ultima somministrazione di chemioterapico agenti (PEEP). È stato osservato il CC al giorno (giorno 1, 2, 3, 4, 5) durante la PEEP. Gli endpoint secondari di efficacia erano i seguenti: il tempo al fallimento del CC durante il periodo di osservazione dell'efficacia (l'inizio della chemioterapia fino a 24 ore dopo la rimozione del cerotto), la percentuale di pazienti che fallivano il CC a causa di nausea, vomito o assunzione di farmaci al bisogno (giorni totali e al giorno), la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (CR; nessun vomito e/o conati di vomito, nessun uso di farmaci al bisogno) durante la PEEP, la soddisfazione globale dei pazienti con la terapia antiemetica (valutata utilizzando una scala analogica visiva di 10 cm (VAS ) al momento della rimozione del cerotto), la frequenza del vomito al giorno e la gravità della nausea durante il periodo di osservazione dell'efficacia e la percentuale di adesione del cerotto durante il periodo di applicazione. Ulteriori analisi hanno mostrato che la differenza della percentuale di CC si verificava il primo giorno di chemioterapia tra i gruppi. Nel FAS, la percentuale CC di CINV era del 70,13% nel gruppo GTDS e del 91,03% nel gruppo granisetron orale il giorno 1 della chemioterapia. È stata osservata la significatività statistica (P0,05). La stessa conclusione è stata tratta anche dalle analisi PPS. Le analisi dei sottogruppi predefiniti includevano la durata della chemioterapia, il sesso, il contenuto di cisplatino nel regime chemioterapico e la storia del fumo.