Granisetron transdermalt plaster til profylakse af kvalme og opkastning hos patienter, der får orale anticancermidler

Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV) er almindeligt forekommende, hvilket har en negativ indvirkning på patientens livskvalitet og fører til dårlig compliance med yderligere kemoterapi. Derudover kan kvalme og opkastning resultere i dehydrering, elektrolytforstyrrelser, anoreksi og underernæring, yderligere tilbagetrækning fra behandlingen. Forebyggelse af CINV kunne således være et af de mest udfordrende støttende plejeproblemer inden for onkologi.

Udviklingen af ​​5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RA, dvs. granisetron, ondansetron) repræsenterer et betydeligt fremskridt inden for antiemetisk behandling. Alle disse midler viser betydelig effektivitet i forebyggelsen af ​​CINV, med akutte responser for enkeltmidler, der spænder fra 40 % til 86 %. Granisetron transdermal leveringssystemet (GTDS;Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) er for nylig blevet udviklet og godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til forebyggelse og kontrol af CINV. Sancuso® er den første GTDS til forebyggelse og kontrol af CINV, som indeholder 34,3 mg granisetron og kan give kontinuerlig levering af granisetron gennem huden med frigivelse af 3,3 mg granisetron pr. 24 timer i op til 7 dage. I mellemtiden opretholdt den plasmakoncentrationen (Cavg) på 2,2 ng/ml over 6 dage, svarende til den opnået med 2 mg oral granisetron administreret hver dag i samme tidsrum. Sammenlignet med andre 5-HT3RAS har GTDS vigtige fordele i forhold til gentagne injektioner eller oral dosering med hensyn til patientens bekvemmelighed og compliance. Det kan være særligt værdifuldt hos patienter, for hvem det er svært at synke, eller absorption af oral medicin er usikker, såsom cancerpatienter med mave-tarmkirurgi.

På nuværende tidspunkt er de kliniske undersøgelser af 5-HT3RA rettet mod kvalme og opkastning fremkaldt af enkeltdags kemoterapi, men der er mange kemoterapiordninger, der kræver flere dages administration i klinisk praksis. Sammenlignet med enkeltdags kemoterapi står flerdages kemoterapi (herunder multi-dages intravenøs kemoterapi og flerdages administration af orale antineoplastiske lægemidler) over for en mere kompleks situation, der kræver forebyggelse af både akut CINV og forsinket CINV på samme tid. Klinisk er orale eller intravenøse 5-HT3-antagonister nødvendige i mange gange, og bekvemmeligheden er ringe. Især med den stigende anvendelse af orale antineoplastiske lægemidler (herunder orale kemoterapeutiske lægemidler og orale molekylære lægemidler), har kvalme og opkastning forårsaget af orale antineoplastiske lægemidler tiltrukket sig mere og mere opmærksomhed hos klinikere. Pyrotinib er en oral, irreversibel pan-ErbB-receptor tyrosinkinasehæmmer (TKI) med aktivitet mod epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)/HER1, HER2 og HER4.12 Prækliniske data tyder på, at pyrotinib irreversibelt kan hæmme flere ErbB-receptorer og effektivt hæmme proliferationen af ​​HER2-overudtrykkende celler både in vivo og in vitro. Pirotinib er et effektivt lægemiddel, der udvikler sig efter behandling med trastuzumab. På nuværende tidspunkt har pirrotinib kombineret med capecitabin gjort et stort gennembrud i behandlingen af ​​recidiverende og metastatisk HER-positiv brystkræft, med en median PFS på 18,1 måneder og en ORR på 78,5 %. Selvom de fleste bivirkninger kan kontrolleres, er programmet. Forekomsten af ​​relateret kvalme og opkastning er nået op på omkring 50 %, og kvalme og opkastning forekom oftest i den første uge efter behandlingen, hvilket ikke kun påvirkede patientens livskvalitet, men også påvirkede behandlingscompliance af de to orale lægemidler i et vist omfang. Det er blevet et sværere problem for klinikere i behandlingsprocessen.

Et offentliggjort fase III-forsøg (392MD/15/C) med 641 patienter, der fik multi-dages moderat emetogen kemoterapi (MEC) eller stærkt emetogen kemoterapi (HEC) regime viste, at GTDS ikke var ringere end oral granisetron i fuldstændig kontrol (CC) af CINV. Selvom 71 % af patienterne inkluderet i GTDS-gruppen modtog cisplatin-baseret HEC og uden brug af neurokinin-1 (NK-1) RA, var effekten tilfredsstillende og lovende. Kun 11,9 % af de asiatiske patienter blev inkluderet i undersøgelsen, og 43 asiatiske patienter fik GTDS.

En randomiseret, aktiv kontrol, dobbelt-blind, parallel-gruppe undersøgelse, udført på 15 centre i Kina. Det primære formål var at påvise GTDS-effektivitet sammenlignet med oral granisetron hos kinesiske patienter. Sekundære mål omfattede vurderingen af ​​GTDS'ens sikkerhed, tolerabilitet og klæbende egenskaber. Patienterne blev randomiseret i et 1:1-forhold ved hjælp af et centralt randomiseringssystem til at modtage enten et GTDS-plaster og placebotabletter eller et placeboplaster og aktive tabletter (1 mg granisetron). Stratificering var baseret på køn, sværhedsgraden af ​​emetogen kemoterapi (moderat eller høj risiko) og varighed af kemoterapi (2 eller ≥3d). Det primære effektmål var procentdelen af ​​patienter, der opnåede fuldstændig kontrol af CINV (CC; ingen opkastning og/eller opkastninger, ikke mere end mild kvalme og intet behov for redningsmedicin) fra den første administration til 24 timer efter den sidste administration af kemoterapeutika agenter (PEEP). CC pr. dag (dag 1, 2, 3, 4, 5) under PEEP blev observeret. Sekundære effekt-endepunkter var følgende: tiden til svigt af CC under effektobservationsperioden (påbegyndelse af kemoterapi indtil 24 timer efter fjernelse af plastret), procentdelen af ​​patienter, der svigtede CC på grund af kvalme, opkastning eller modtagelse af redningsmedicin (i alt dage og pr. dag), procentdelen af ​​patienter, der opnår fuldstændig respons (CR; ingen opkastning og/eller opkastninger, ingen brug af redningsmedicin) under PEEP, patienters globale tilfredshed med antiemetisk terapi (vurderet ved hjælp af en 10 cm visuel analog skala (VAS) ) på tidspunktet for fjernelse af plasteret), hyppigheden af ​​opkastninger pr. dag og sværhedsgraden af ​​kvalme under observationsperioden for virkning og den procentvise vedhæftning af plasteret i løbet af påføringsperioden. Yderligere analyser viste, at forskellen i CC-procenten forekom på den første dag med kemoterapi mellem grupperne. I FAS var CC procentdelen af ​​CINV 70,13 % i GTDS-gruppen og 91,03 % i den orale granisetron-gruppe på dag 1 af kemoterapi. Statistisk signifikans blev observeret (P0,05). Den samme konklusion blev også draget fra PPS-analyserne. De foruddefinerede undergruppeanalyser inkluderede kemoterapivarighed, køn, cisplatin-indeholdt i kemoterapiregimet og rygehistorie.