Granisetron System Transdermalny, plaster do profilaktyki nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwnowotworowe

Powszechnie występują nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV), które mają negatywny wpływ na jakość życia chorego i prowadzą do złego przestrzegania zaleceń dotyczących dalszej chemioterapii. Ponadto nudności i wymioty mogą skutkować odwodnieniem, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, anoreksją i niedożywieniem, dalszym wycofaniem się z leczenia. Zatem zapobieganie CINV może być jednym z najtrudniejszych problemów opieki podtrzymującej w onkologii.

Rozwój antagonistów receptora 5-HT3 (5-HT3RA, tj. granisetron, ondansetron) stanowi znaczący postęp w terapii przeciwwymiotnej. Wszystkie te środki wykazują znaczną skuteczność w zapobieganiu CINV, z ostrymi odpowiedziami na pojedyncze środki w zakresie od 40% do 86%. Przezskórny system dostarczania granisetronu (GTDS;Sancuso®, ProStrakan, Inc., USA) został niedawno opracowany i zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do zapobiegania i kontrolowania CINV. Sancuso® to pierwszy GTDS do zapobiegania i kontroli CINV, który zawiera 34,3 mg granisetronu i może zapewniać ciągłe dostarczanie granisetronu przez skórę, uwalniając 3,3 mg granisetronu na 24 godziny przez okres do 7 dni. Tymczasem stężenie w osoczu (Cśr.) utrzymywało się przez 6 dni na poziomie 2,2 ng/ml, podobnie jak w przypadku granisetronu podawanego doustnie w dawce 2 mg codziennie w tym samym okresie czasu. W porównaniu z innymi 5-HT3RAS, GTDS ma istotne zalety w porównaniu z powtarzanymi wstrzyknięciami lub dawkowaniem doustnym pod względem wygody i przestrzegania zaleceń przez pacjenta. Może to być szczególnie cenne u pacjentów, u których połykanie jest trudne lub wchłanianie leków doustnych jest niepewne, na przykład u pacjentów z rakiem po operacjach przewodu pokarmowego.

Obecnie badania kliniczne 5-HT3RA są ukierunkowane na nudności i wymioty wywołane jednodniową chemioterapią, ale w praktyce klinicznej istnieje wiele schematów chemioterapii, które wymagają wielodniowego podawania. W porównaniu z jednodniową chemioterapią, wielodniowa chemioterapia (w tym wielodniowa chemioterapia dożylna i wielodniowe podawanie doustnych leków przeciwnowotworowych) napotyka bardziej złożoną sytuację, wymagającą jednoczesnego zapobiegania zarówno ostremu, jak i opóźnionemu CINV. Klinicznie, doustne lub dożylne antagoniści 5-HT3 są potrzebne wielokrotnie, a wygoda jest niewielka. Szczególnie wraz ze wzrostem stosowania doustnych leków przeciwnowotworowych (w tym doustnych leków chemioterapeutycznych i doustnych leków ukierunkowanych molekularnie), nudności i wymioty spowodowane doustnymi lekami przeciwnowotworowymi przyciągają coraz większą uwagę klinicystów. Pirotynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) receptora pan-ErbB, wykazującym aktywność przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)/HER1, HER2 i HER4.12 Dane przedkliniczne sugerują, że pirotynib może nieodwracalnie hamować wiele receptorów ErbB i skutecznie hamować proliferację komórek z nadekspresją HER2 zarówno in vivo, jak i in vitro. Pirotynib jest skutecznym lekiem, który postępuje po leczeniu trastuzumabem. Obecnie pirrotynib w skojarzeniu z kapecytabiną stanowi istotny przełom w leczeniu nawrotowego i przerzutowego raka piersi HER-dodatniego, z medianą PFS wynoszącą 18,1 miesiąca i ORR wynoszącym 78,5%. Chociaż większość działań niepożądanych można kontrolować, program Częstość występowania związanych z nimi nudności i wymiotów osiągnęła około 50%, a nudności i wymioty najczęściej występowały w pierwszym tygodniu po leczeniu, co nie tylko wpływało na jakość życia pacjenta, ale także wpływało na zgodność leczenia dwóch leków doustnych do pewnego stopnia. Stało się to trudniejszym problemem dla klinicystów w procesie leczenia.

Opublikowane badanie III fazy (392MD/15/C) z udziałem 641 pacjentów otrzymujących wielodniową chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym (MEC) lub chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym (HEC) wykazało, że GTDS nie był gorszy od doustnego granisetronu w całkowitej kontroli (CC) CINV. Chociaż 71% pacjentów włączonych do grupy GTDS otrzymało HEC na bazie cisplatyny i bez zastosowania neurokininy-1 (NK-1) RA, skuteczność była zadowalająca i obiecująca. Do badania włączono tylko 11,9% pacjentów z Azji, a 43 pacjentów z Azji otrzymało GTDS.

Randomizowane, aktywne badanie kontrolne, podwójnie ślepe, w grupach równoległych, przeprowadzone w 15 ośrodkach w Chinach. Głównym celem było wykazanie skuteczności GTDS w porównaniu z doustnym granisetronem u chińskich pacjentów. Cele drugorzędne obejmowały ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i właściwości adhezyjnych GTDS. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 przy użyciu centralnego systemu randomizacji do grupy otrzymującej plaster GTDS i tabletki placebo lub plaster placebo i aktywne tabletki (1 mg granisetronu). Stratyfikację oparto na płci, ciężkości chemioterapii wywołującej wymioty (ryzyko umiarkowane lub wysokie) oraz czasie trwania chemioterapii (2 lub ≥3 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą kontrolę CINV (CC; brak wymiotów i/lub odruchów wymiotnych, nie więcej niż łagodne nudności i brak konieczności stosowania leku doraźnego) od pierwszego podania do 24 godzin po ostatnim podaniu chemioterapeutyku. agentów (PEEP). Zaobserwowano CC na dzień (dzień 1, 2, 3, 4, 5) podczas PEEP. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: czas do niepowodzenia CC w okresie obserwacji skuteczności (rozpoczęcie chemioterapii do 24 h po zdjęciu plastra), odsetek pacjentów, u których nie powiodło się CC z powodu nudności, wymiotów lub przyjęcia leku doraźnego (łączna liczba dni dziennie), odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź (CR; brak wymiotów i/lub odruchów wymiotnych, brak zastosowania leków doraźnych) podczas PEEP, ogólne zadowolenie pacjentów z leczenia przeciwwymiotnego (oceniane za pomocą 10-centymetrowej wizualnej skali analogowej (VAS ) w momencie usuwania plastra), częstość wymiotów w ciągu dnia i nasilenie nudności w okresie obserwacji skuteczności oraz procent przylegania plastra w okresie stosowania. Dalsze analizy wykazały, że różnica procentowa CC wystąpiła w pierwszym dniu chemioterapii pomiędzy grupami. W FAS odsetek CC CINV wynosił 70,13% w grupie GTDS i 91,03% w grupie doustnej granisetronu w 1. dniu chemioterapii. Zaobserwowano istotność statystyczną (P0,05). Ten sam wniosek wyciągnięto również z analiz PPS. Predefiniowane analizy podgrup obejmowały czas trwania chemioterapii, płeć, cisplatynę zawartą w schemacie chemioterapii oraz historię palenia tytoniu.