Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Mekanistiska studier av nikotinamidribosid vid mänsklig hjärtsvikt (NRII)

23 mars 2025 uppdaterad av: Kevin O'Brien, University of Washington
Preliminära djurstudier av oss själva och andra tyder på att kosttillskottet, nikotinamidribosid (NR), kan förbättra hjärtfunktionen vid hjärtsvikt (HF) genom att öka cellnivåerna av dess metabolit, nikotinamidadenindinukleotid (NAD+, NADH). Denna studie kommer att ta itu med en viktig lucka i nuvarande kunskap genom att utvärdera mekanismerna genom vilka höjning av blod- och myokardial NAD+-nivåer hos människor förmedlar förändringar i mitokondriell funktion, protein och epigenetiska modifieringar, såväl som inflammation. Humant myokardium kommer att erhållas efter 4-14 dagars oralt NR-tillskott från patienter med avancerad hjärtsvikt som genomgår elektiv implantation av vänsterkammarassistans (LVAD). Positiva resultat skulle ge bevis för att fortsätta med ytterligare studier av NR som en mitokondrierriktad metabolisk terapi vid hjärtsvikt.

Studieöversikt

Status

Aktiv, inte rekryterande

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

För att definitivt visa effekterna av ökande NAD+-nivåer hos HF-patienter, denna randomiserade, placebokontrollerade studie av NR i 40 deltagare planerade för elektiv LVAD-kirurgi med de underliggande hypoteserna att de som randomiserats till NR kommer att ha högre myokardial NAD+-nivåer, förbättrad mitokondriell funktion, återställt genuttryck och minskat inflammatoriskt svar jämfört med deltagare randomiserade till placebo. För detta ändamål har studien följande specifika syften:

Syfte 1: Randomisera 40 deltagare som genomgår elektiv LVAD-placering till en dubbelblind, placebokontrollerad studie av NR vs. placebo med ett NR:placebo-förhållande på 2:1.

  1. Deltagarna kommer att få laborationer (inklusive säkerhetspaneler) ritade vid baslinjen (dag 1), med NR- eller placebodosupptrappning till 1000 mg två gånger dagligen på dag 3, och den sista dosen administrerad kvällen före operationen.
  2. Slutlabb kommer att ritas på operationsdagen, och prover av färsk hjärtvävnad som tagits bort från den vänstra kammarens spets under LVAD-implantationskirurgi kommer att samlas in i operationssalen.

Syfte 2: Bestäm effekten av NR vs. placebo på NAD(H)-nivåer, mitokondriell funktion och dess reglering genom epigenetiska modifieringar i det sviktande myokardiet.

  1. Mät NAD+- och NADH-nivåer i deltagarnas blod och myokard.
  2. Bedöm mitokondriell morfologi och funktion i hjärtvävnad med hjälp av elektronmikroskopi (EM) och isolerade mitokondrier.
  3. Bestäm förändringar i proteinacetylering i mitokondriella och icke-mitokondriella avdelningar och i nukleär genreglering.

Syfte 3: Testa hypotesen att NR förbättrar mitokondriell funktion och minskar inflammatorisk respons hos HF-patienter.

  1. Mät mitokondriell funktion i mononukleerade celler i perifert blod (PBMC).
  2. Bestäm det inflammatoriska svaret i PBMC från NR-behandlade kontra placebodeltagare.
  3. Jämför effekter på den cirkulerande inflammasomen kontra myokardinflammationen.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

32

Fas

  • Tidig fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98195
        • University of Washington

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Hjärtsvikt i slutstadiet på grund av ischemisk eller icke-ischemisk kardiomyopati

    a. Om implanterad för destinationsterapiindikation, måste ha New Your Heart Association (NYHA) Klass IV hjärtsvikt OCH vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) <25 % ELLER maximal minutförbrukning av syre (VO2) <14 ELLER vid behov av kontinuerliga intravenösa inotroper

  2. Uppfylla kliniska och socioekonomiska screeningkriterier för elektiv LVAD-implantation av University of Washington Mechanical Circulatory Support Program
  3. Schemalagd (eller snart planerad) för elektiv LVAD-implantation
  4. Ålder >18 år

Exklusions kriterier:

  1. Hjärtsvikt i slutstadiet på grund av andra orsaker än ischemisk eller icke-ischemisk kardiomyopati (t.ex. valvulära, hypertrofiska eller infiltrativa kardiomyopatier).

  2. Sjukdom som diskvalificerar sig från övervägande för LVAD-implantation av University of Washington-programmet:

    1. Cirros som framgår av leverbiopsi
    2. Irreversibel, allvarlig njursjukdom (uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <30) eller vid kronisk dialys
    3. Obehandlad sköldkörtelsjukdom (hyper- eller hypotyreos)
    4. Allvarliga komplikationer av diabetes, såsom diabetesrelaterad amputation, svår retinopati, perifer neuropati eller diabetisk njursjukdom (eGFR <30)
  3. Vävnadsfysiologi eller andra faktorer som, enligt hjärtkirurgernas uppfattning, gör att patienten löper oacceptabelt hög risk för negativa utfall.
  4. Bristande efterlevnad av nuvarande behandlingar, inklusive underlåtenhet att följa föreskrivna terapier, såsom mediciner, klinikbesök, diagnostiska tester och beteendekontrakt
  5. Aktivt bruk/missbruk av otillåtna substanser
  6. Brist på adekvat vårdgivarestöd för att hjälpa patienten att hantera LVAD
  7. Kända allergier mot niacin, nikotinamid eller warfarin
  8. Oförmåga att utföra studiebesök eller procedurer
  9. Ovilja/oförmåga att ge informerat samtycke.
  10. Deltagare som den behandlande kardiologen och/eller utredaren anser vara olämpliga för studien

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Nikotinamid ribosid

Deltagare som randomiserats till nikotinamid ribosid (NR) och planerade att få en LVAD kommer att få nikotinamid ribosid (NR) kapslar enligt följande administreringsschema:

Dosökning Dag 1: 250 mg (1 kapsel) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 500 mg) Dag 2: 500 mg (2 kapslar) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 1000 mg) Dag 3: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 2000 mg) Dosunderhåll Dag 4: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen Dag 5-14 enligt tillämpliga dagar till Dagen före operation: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen Wasout Dag för LVAD-kirurgi och/eller Dag 15: Inga
Läkemedel: Nikotinamid ribosid
Nikotinamid ribosid 250mg kapslar
Placebo-jämförare: Placebo

Deltagare som randomiserats till placebo och planerade att få en LVAD kommer att få placebokapslar enligt följande administreringsschema:

Dosökning Dag 1: 250 mg (1 kapsel) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 500 mg) Dag 2: 500 mg (2 kapslar) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 1000 mg) Dag 3: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen (totalt dagligt intag = 2000 mg) Dosunderhåll Dag 4: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen Dag 5-14 enligt tillämpliga dagar till Dagen före operation: 1000 mg (4 kapslar) två gånger dagligen Wasout Dag för LVAD-kirurgi och/eller Dag 15: Inga
Övrig: Placebo
Matchande placebo 250mg kapslar

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Jämförelser mellan grupper av NAD+-nivåer i helblod
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser av NAD+-nivåer i helblod på dagen för LVAD-kirurgi hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Jämförelser mellan grupper av myokardial NAD(H)-nivåer
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser av myokardial NAD(H)-nivåer hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av myokardial mitokondriella andningsfunktion.
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser av myokardiell mitokondriell andning hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av myokardiell mitokondriell morfologi.
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser av myokardial mitokondriell morfologi, genom elektronmikroskopi, hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av myokardproteinacetylering
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser av myokardproteinacetylering hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av myokardgenuttryck av RNA-seq och myokardepigenomet med ATAC-seq
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser, NR vs. placebobehandlade deltagare, av myokardgenuttryck genom RNA-sekvensering (RNA-seq) och myokardepigenomet genom analysen för transposas-tillgängligt kromatin med användning av sekvensering (ATAC-seq)
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av inflammatoriska markörer i blod
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser, hos patienter randomiserade till NR vs. placebo av: 1) plasmanivåer av högkänsligt C-reaktivt protein, interleukin-1beta, interleukin-6, interleukin-18, tumörnekrosfaktor-alfa och NLR-familjens pyrindomän innehållande 3 (NLRP3), såväl som 2) mRNA-uttryck av dessa cytokiner i isolerade mononukleära celler från perifert blod
Upp till 14 dagar
Jämförelser mellan grupper av inflammatoriska markörer i myokardiet
Tidsram: Upp till 14 dagar
Jämförelser genom kvantitativ morfometri av immunhistokemisk färgning av makrofager (inklusive M1- och M2-fenotyper) i myokardiet hos deltagare randomiserade till NR vs. placebo
Upp till 14 dagar

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Korrelationer av NAD+-nivåer i helblod med sekundära utfallsmått
Tidsram: Upp till 14 dagar
Analyser av korrelationer av NAD+-nivåer i helblod och deras förändringar med var och en av de sekundära utfallsmåtten i den NR-behandlade gruppen
Upp till 14 dagar
Korrelationer av myokardial NAD(H)-nivåer med sekundära utfallsmått
Tidsram: Upp till 14 dagar
Analyser av korrelationer av myokardial NAD(H)-nivåer och deras förändringar med sekundära utfallsmått i den NR-behandlade gruppen
Upp till 14 dagar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Washington

Samarbetspartners

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Utredare

  • Huvudutredare: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

26 september 2020

Primärt slutförande (Faktisk)

30 november 2024

Avslutad studie (Beräknad)

31 juli 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 augusti 2020

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

21 augusti 2020

Första postat (Faktisk)

27 augusti 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

25 mars 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

23 mars 2025

Senast verifierad

1 mars 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • STUDY00007432
  • 1R01HL144937-01A1 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Utredarna planerar att deponera studieresultat i BioLINCC. Studien kommer att generera data som i första hand är tillämplig på de grundläggande forskningsfrågor som föreslås. Det är utredarnas uttryckliga avsikt att dessa uppgifter ska placeras i en lättillgänglig offentlig databas. Utredarna räknar med att placera avidentifierade studieresultat i NHLBI-dataförrådet vid Biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/). Datauppsättningar kommer att lämnas in senast tre år efter det att det slutliga studiedataset är låst eller två år efter att kärnmanuskriptet från försöket har publicerats, beroende på vilket som inträffar först.

Tidsram för IPD-delning

Data kommer att deponeras senast tre år efter att den slutliga studiedatauppsättningen är låst eller två år efter att kärnmanuskriptet från försöket har publicerats, beroende på vilket som inträffar först.

Kriterier för IPD Sharing Access

Det är utredarnas uttryckliga avsikt att dessa uppgifter ska placeras i en lättillgänglig offentlig databas. Utredarna räknar med att placera avidentifierade studieresultat i NHLBI-dataförrådet vid Biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/).

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • ICF
  • CSR

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera