Studi meccanicistici sul riboside di nicotinammide nell'insufficienza cardiaca umana (NRII)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Per dimostrare definitivamente gli effetti dell'aumento dei livelli di NAD+ nei pazienti con scompenso cardiaco, questo studio randomizzato, controllato con placebo di NR su 40 partecipanti programmati per un intervento chirurgico LVAD elettivo con l'ipotesi sottostante che quelli randomizzati a NR avranno livelli di NAD+ miocardico più elevati, migliore funzione mitocondriale, ripristinato l'espressione genica e ridotta risposta infiammatoria rispetto ai partecipanti randomizzati al placebo. A tal fine, lo studio si pone le seguenti finalità specifiche:
Obiettivo 1: randomizzare 40 partecipanti sottoposti a posizionamento elettivo di LVAD in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di NR vs. placebo con un rapporto NR:placebo di 2:1.
- I partecipanti avranno laboratori (compresi i pannelli di sicurezza) disegnati al basale (giorno 1), con aumento della dose NR o placebo a 1000 mg due volte al giorno entro il giorno 3 e l'ultima dose somministrata la sera prima dell'intervento.
- I laboratori finali verranno estratti il giorno dell'intervento e campioni di tessuto cardiaco fresco rimosso dall'apice del ventricolo sinistro durante l'intervento chirurgico di impianto LVAD saranno raccolti in sala operatoria.
Obiettivo 2: Determinare l'effetto di NR rispetto al placebo sui livelli di NAD(H), sulla funzione mitocondriale e sulla sua regolazione attraverso modificazioni epigenetiche nel miocardio difettoso.
- Misurare i livelli di NAD+ e NADH nel sangue e nel miocardio dei partecipanti.
- Valutare la morfologia e la funzione mitocondriale nel tessuto cardiaco mediante microscopia elettronica (EM) e mitocondri isolati.
- Determinare i cambiamenti nell'acetilazione delle proteine nei compartimenti mitocondriali e non mitocondriali e nella regolazione genica nucleare.
Obiettivo 3: Testare l'ipotesi che la NR migliori la funzione mitocondriale e riduca la risposta infiammatoria nei pazienti con scompenso cardiaco.
- Misurare la funzione mitocondriale nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).
- Determinare la risposta infiammatoria in PBMC dai partecipanti trattati con NR rispetto a quelli trattati con placebo.
- Confronta gli effetti sull'inflammasoma circolante rispetto all'infiammazione miocardica.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Stati Uniti, 98195
- University of Washington
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Insufficienza cardiaca allo stadio terminale dovuta a cardiomiopatia ischemica o non ischemica
UN. Se impiantato per l'indicazione della terapia di destinazione, deve avere insufficienza cardiaca di classe IV New Your Heart Association (NYHA) E frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <25% O consumo massimo al minuto di ossigeno (VO2) <14 O su richiesta di inotropi endovenosi continui
- Soddisfa i criteri di screening clinico e socioeconomico per l'impianto elettivo di LVAD da parte del programma di supporto circolatorio meccanico dell'Università di Washington
- Programmato (o presto programmato) per l'impianto elettivo di LVAD
- Età >18 anni
Criteri di esclusione:
- Insufficienza cardiaca allo stadio terminale dovuta a cause diverse dalla cardiomiopatia ischemica o non ischemica (ad es. cardiomiopatie valvolari, ipertrofiche o infiltrative).
Malattia che esclude dalla considerazione per l'impianto di LVAD dal programma dell'Università di Washington:
- Cirrosi come evidenziato dalla biopsia epatica
- Irreversibile, malattia renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30) o in dialisi cronica
- Malattia della tiroide non trattata (iper o ipotiroidismo)
- Gravi complicanze del diabete, come amputazione correlata al diabete, retinopatia grave, neuropatia periferica o malattia renale diabetica (eGFR <30)
- Fisiologia dei tessuti o altri fattori che, secondo il parere dei cardiochirurghi, rendono il paziente a rischio inaccettabilmente elevato di esiti avversi.
- Mancato rispetto dei trattamenti in corso, incluso il mancato rispetto delle terapie prescritte, come farmaci, visite cliniche, test diagnostici e contratti comportamentali
- Uso attivo/abuso di sostanze illecite
- Mancanza di un adeguato supporto del caregiver per aiutare il paziente a gestire LVAD
- Allergie note a niacina, nicotinamide o warfarin
- Incapacità di eseguire visite o procedure di studio
- Riluttanza/impossibilità di fornire il consenso informato.
- - Partecipanti considerati dal cardiologo curante e/o dallo sperimentatore non idonei allo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Riboside di nicotinammide
I partecipanti randomizzati a Nicotinamide Riboside (NR) e programmati per ricevere un LVAD riceveranno capsule di nicotinamide riboside (NR) secondo il seguente programma di somministrazione: Aumento della dose Giorno 1: 250 mg (1 capsula) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 500 mg) Giorno 2: 500 mg (2 capsule) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 1000 mg) Giorno 3: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 2000 mg) Dose di mantenimento Giorno 4: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno Giorni 5-14 come applicabile fino al giorno prima dell'intervento chirurgico: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno Giorno di interruzione della chirurgia LVAD e/o Giorno 15: Nessuno |
Nicotinammide riboside capsule da 250 mg
|
|
Comparatore placebo: Placebo
I partecipanti randomizzati al placebo e programmati per ricevere un LVAD riceveranno capsule di placebo secondo il seguente programma di somministrazione: Aumento della dose Giorno 1: 250 mg (1 capsula) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 500 mg) Giorno 2: 500 mg (2 capsule) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 1000 mg) Giorno 3: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno (assunzione giornaliera totale = 2000 mg) Dose di mantenimento Giorno 4: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno Giorni 5-14 come applicabile fino al giorno prima dell'intervento chirurgico: 1000 mg (4 capsule) due volte al giorno Giorno di interruzione della chirurgia LVAD e/o Giorno 15: Nessuno |
Capsule corrispondenti al placebo da 250 mg
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Confronti tra gruppi dei livelli di NAD+ nel sangue intero
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
|
Confronto dei livelli di NAD+ nel sangue intero nel giorno della chirurgia LVAD nei partecipanti randomizzati a NR rispetto a placebo
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Fino a 14 giorni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Confronti tra gruppi dei livelli di NAD(H) del miocardio
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Confronto dei livelli miocardici di NAD(H) nei partecipanti randomizzati a NR rispetto al placebo
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Fino a 14 giorni
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Confronti tra gruppi della funzione respiratoria mitocondriale del miocardio.
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Confronti della respirazione mitocondriale del miocardio nei partecipanti randomizzati a NR rispetto al placebo
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Fino a 14 giorni
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Confronti tra gruppi della morfologia mitocondriale del miocardio.
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Confronto della morfologia mitocondriale del miocardio, mediante microscopia elettronica, nei partecipanti randomizzati a NR rispetto al placebo
|
Fino a 14 giorni
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|
Confronti tra gruppi di acetilazione delle proteine miocardiche
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
|
Confronto dell'acetilazione delle proteine miocardiche nei partecipanti randomizzati a NR rispetto al placebo
|
Fino a 14 giorni
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Confronti tra gruppi dell'espressione genica miocardica mediante RNA-seq e l'epigenoma miocardico mediante ATAC-seq
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
|
Confronti, NR vs. partecipanti trattati con placebo, dell'espressione genica del miocardio mediante sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) e dell'epigenoma miocardico mediante il test per la cromatina accessibile alla trasposasi utilizzando il sequenziamento (ATAC-seq)
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Fino a 14 giorni
|
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Confronti tra gruppi di marcatori infiammatori nel sangue
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Confronti, in pazienti randomizzati a NR vs. placebo di: 1) livelli plasmatici di proteina C-reattiva altamente sensibile, interleuchina-1beta, interleuchina-6, interleuchina-18, fattore di necrosi tumorale-alfa e dominio pirinico della famiglia NLR contenente 3 (NLRP3), nonché 2) espressione di mRNA di queste citochine in cellule mononucleari isolate del sangue periferico
|
Fino a 14 giorni
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Confronti tra gruppi di marcatori infiammatori nel miocardio
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
|
Confronti mediante morfometria quantitativa della colorazione immunoistochimica dei macrofagi (compresi i fenotipi M1 e M2) nel miocardio nei partecipanti randomizzati a NR rispetto al placebo
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Fino a 14 giorni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Correlazioni dei livelli di NAD + nel sangue intero con misure di esito secondarie
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Analisi delle correlazioni dei livelli di NAD+ nel sangue intero e dei loro cambiamenti con ciascuna delle misure di esito secondario nel gruppo trattato con NR
|
Fino a 14 giorni
|
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Correlazioni dei livelli miocardici di NAD(H) con misure di esito secondarie
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Analisi delle correlazioni dei livelli di NAD(H) del miocardio e dei loro cambiamenti con misure di esito secondarie nel gruppo trattato con NR
|
Fino a 14 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie cardiache
- Arresto cardiaco
- Insufficienza cardiaca, sistolica
- Effetti fisiologici dei farmaci
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Antimetaboliti
- Micronutrienti
- Complesso di vitamina B
- Vitamine
- Agenti vasodilatatori
- Agenti ipolipemizzanti
- Agenti regolatori dei lipidi
- Niacina
- Niacinamide
- Acidi nicotinici
Altri numeri di identificazione dello studio
- STUDY00007432
- 1R01HL144937-01A1 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- ICF
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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