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Mechanistische Studien von Nicotinamid-Ribosid bei menschlicher Herzinsuffizienz (NRII)

23. März 2025 aktualisiert von: Kevin O'Brien, University of Washington
Vorläufige Tierstudien von uns und anderen deuten darauf hin, dass das Nahrungsergänzungsmittel Nicotinamid-Ribosid (NR) die Herzfunktion bei Herzinsuffizienz (HF) verbessern kann, indem es die zellulären Spiegel seines Metaboliten Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+, NADH) erhöht. Diese Studie wird eine wichtige Lücke im aktuellen Wissen schließen, indem sie die Mechanismen bewertet, durch die eine Erhöhung der Blut- und myokardialen NAD+-Spiegel beim Menschen Veränderungen der mitochondrialen Funktion, Protein- und epigenetische Modifikationen sowie Entzündungen vermittelt. Humanes Myokard wird nach 4-14 Tagen oraler NR-Ergänzung von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz gewonnen, die sich einer elektiven Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) unterziehen. Positive Ergebnisse würden Hinweise darauf liefern, mit weiteren Studien zu NR als auf die Mitochondrien gerichtete Stoffwechseltherapie bei Herzinsuffizienz fortzufahren.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Um die Auswirkungen steigender NAD+-Spiegel bei Herzinsuffizienz-Patienten definitiv zu demonstrieren, wurde diese randomisierte, placebokontrollierte Studie mit NR an 40 Teilnehmern, die für eine elektive LVAD-Operation geplant waren, mit der zugrunde liegenden Hypothese, dass diejenigen, die für NR randomisiert wurden, höhere myokardiale NAD+-Spiegel, eine verbesserte Mitochondrienfunktion, Wiederherstellung der Genexpression und reduzierte Entzündungsreaktion im Vergleich zu Teilnehmern, die randomisiert Placebo erhielten. Zu diesem Zweck hat die Studie die folgenden spezifischen Ziele:

Ziel 1: Randomisieren Sie 40 Teilnehmer, die sich einer elektiven LVAD-Platzierung unterziehen, in eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie von NR vs. Placebo bei einem NR:Placebo-Verhältnis von 2:1.

  1. Den Teilnehmern werden zu Beginn (Tag 1) Laborwerte (einschließlich Sicherheitspanels) entnommen, wobei die NR- oder Placebo-Dosis bis Tag 3 auf 1000 mg zweimal täglich gesteigert wird und die letzte Dosis am Abend vor der Operation verabreicht wird.
  2. Die endgültigen Laborwerte werden am Tag der Operation entnommen, und Proben von frischem Herzgewebe, die während der LVAD-Implantationsoperation aus der Spitze des linken Ventrikels entnommen wurden, werden im Operationssaal entnommen.

Ziel 2: Bestimmung der Wirkung von NR vs. Placebo auf die NAD(H)-Spiegel, die Mitochondrienfunktion und ihre Regulation durch epigenetische Modifikationen im ausfallenden Myokard.

  1. Messen Sie die NAD+- und NADH-Spiegel im Blut und Myokard der Teilnehmer.
  2. Bewerten Sie mitochondriale Morphologie und Funktion im Herzgewebe mit Elektronenmikroskopie (EM) und isolierten Mitochondrien.
  3. Bestimmen Sie Änderungen in der Proteinacetylierung in den mitochondrialen und nicht-mitochondrialen Kompartimenten und in der nuklearen Genregulation.

Ziel 3: Testen Sie die Hypothese, dass NR die mitochondriale Funktion verbessert und die Entzündungsreaktion bei Herzinsuffizienz-Patienten reduziert.

  1. Messen Sie die Mitochondrienfunktion in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC).
  2. Bestimmen Sie die Entzündungsreaktion in PBMC von NR-behandelten vs. Placebo-Teilnehmern.
  3. Vergleichen Sie die Auswirkungen auf das zirkulierende Inflammasom mit der myokardialen Entzündung.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

32

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98195
        • University of Washington

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Herzinsuffizienz im Endstadium aufgrund einer ischämischen oder nicht-ischämischen Kardiomyopathie

    A. Wenn für die Indikation der Zieltherapie implantiert, muss eine New Your Heart Association (NYHA) Klasse IV Herzinsuffizienz UND eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 25 % ODER ein maximaler Minutenverbrauch von Sauerstoff (VO2) < 14 ODER eine kontinuierliche intravenöse Inotropie erforderlich sein

  2. Erfüllen Sie die klinischen und sozioökonomischen Screening-Kriterien für die elektive LVAD-Implantation des Mechanical Circulatory Support Program der University of Washington
  3. Geplant (oder bald geplant) für elektive LVAD-Implantation
  4. Alter >18 Jahre

Ausschlusskriterien:

  1. Herzinsuffizienz im Endstadium aufgrund anderer Ursachen als ischämischer oder nicht-ischämischer Kardiomyopathie (z. B. valvuläre, hypertrophe oder infiltrative Kardiomyopathien).

  2. Krankheit, die von der Berücksichtigung für die LVAD-Implantation durch das Programm der University of Washington ausschließt:

    1. Zirrhose, nachgewiesen durch Leberbiopsie
    2. Irreversible, schwere Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30) oder unter chronischer Dialyse
    3. Unbehandelte Schilddrüsenerkrankung (Hyper- oder Hypothyreose)
    4. Schwere Diabeteskomplikationen wie diabetesbedingte Amputation, schwere Retinopathie, periphere Neuropathie oder diabetische Nierenerkrankung (eGFR <30)
  3. Gewebephysiologie oder andere Faktoren, die nach Ansicht der Herzchirurgen den Patienten einem unannehmbar hohen Risiko für unerwünschte Folgen aussetzen.
  4. Nichteinhaltung aktueller Behandlungen, einschließlich Nichteinhaltung verschriebener Therapien wie Medikamente, Klinikbesuche, diagnostische Tests und Verhaltensvereinbarungen
  5. Aktiver Konsum/Missbrauch illegaler Substanzen
  6. Mangel an angemessener Unterstützung durch die Pflegekraft, um dem Patienten bei der Behandlung von LVAD zu helfen
  7. Bekannte Allergien gegen Niacin, Nicotinamid oder Warfarin
  8. Unfähigkeit, Studienbesuche oder Verfahren durchzuführen
  9. Unwilligkeit/Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.
  10. Teilnehmer, die vom behandelnden Kardiologen und/oder Prüfarzt als für die Studie ungeeignet angesehen werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Nicotinamid-Ribosid

Teilnehmer, die für Nicotinamid-Ribosid (NR) randomisiert wurden und eine LVAD erhalten sollen, erhalten Nicotinamid-Ribosid (NR)-Kapseln gemäß dem folgenden Verabreichungsschema:

Dosissteigerung Tag 1: 250 mg (1 Kapsel) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 500 mg) Tag 2: 500 mg (2 Kapseln) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 1000 mg) Tag 3: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 2000 mg) Erhaltungsdosis Tag 4: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich Tag 5-14, sofern anwendbar bis zum Tag vor der Operation: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich Washout-Tag der LVAD-Operation und/oder Tag 15: Keine
Arzneimittel: Nicotinamid-Ribosid
Nicotinamid-Ribosid 250 mg Kapseln
Placebo-Komparator: Placebo

Teilnehmer, die für Placebo randomisiert wurden und für eine LVAD vorgesehen sind, erhalten Placebo-Kapseln gemäß dem folgenden Verabreichungsplan:

Dosissteigerung Tag 1: 250 mg (1 Kapsel) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 500 mg) Tag 2: 500 mg (2 Kapseln) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 1000 mg) Tag 3: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich (Tagesgesamtaufnahme = 2000 mg) Erhaltungsdosis Tag 4: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich Tag 5-14, sofern anwendbar bis zum Tag vor der Operation: 1000 mg (4 Kapseln) zweimal täglich Washout-Tag der LVAD-Operation und/oder Tag 15: Keine
Sonstiges: Placebo
Passende Placebo-250-mg-Kapseln

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleiche zwischen den Gruppen von NAD+-Spiegeln im Vollblut
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche der NAD+-Spiegel im Vollblut am Tag der LVAD-Operation bei Teilnehmern, die randomisiert NR vs. Placebo erhielten
Bis zu 14 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleiche der myokardialen NAD(H)-Spiegel zwischen den Gruppen
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche der myokardialen NAD(H)-Spiegel bei Teilnehmern, die zu NR randomisiert wurden, vs. Placebo
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche der myokardialen mitochondrialen Atmungsfunktion.
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche der myokardialen mitochondrialen Atmung bei Teilnehmern, die zu NR randomisiert wurden, vs. Placebo
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche der myokardialen mitochondrialen Morphologie.
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche der myokardialen mitochondrialen Morphologie mittels Elektronenmikroskopie bei Teilnehmern, die randomisiert NR vs. Placebo erhielten
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche der myokardialen Proteinacetylierung
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche der myokardialen Proteinacetylierung bei Teilnehmern, die zu NR randomisiert wurden, vs. Placebo
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche der myokardialen Genexpression durch RNA-seq und des myokardialen Epigenoms durch ATAC-seq
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche, NR vs. mit Placebo behandelte Teilnehmer, der myokardialen Genexpression durch RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und des myokardialen Epigenoms durch den Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing (ATAC-seq)
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche von Entzündungsmarkern im Blut
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche von: 1) Plasmaspiegeln von hochempfindlichem C-reaktivem Protein, Interleukin-1beta, Interleukin-6, Interleukin-18, Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha und Pyrin-Domäne der NLR-Familie, die 3 enthält, bei Patienten, die randomisiert NR vs. Placebo zugeteilt wurden (NLRP3) sowie 2) mRNA-Expression dieser Zytokine in isolierten peripheren mononukleären Blutzellen
Bis zu 14 Tage
Zwischengruppenvergleiche von Entzündungsmarkern im Myokard
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Vergleiche durch quantitative Morphometrie der immunhistochemischen Färbung von Makrophagen (einschließlich M1- und M2-Phänotypen) im Myokard bei Teilnehmern, die randomisiert NR vs. Placebo erhielten
Bis zu 14 Tage

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelationen von NAD+-Spiegeln im Vollblut mit sekundären Ergebnismessungen
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Analysen der Korrelationen der NAD+-Spiegel im Vollblut und ihrer Änderungen mit jedem der sekundären Ergebnismaße in der NR-behandelten Gruppe
Bis zu 14 Tage
Korrelationen der myokardialen NAD(H)-Spiegel mit sekundären Ergebnismessungen
Zeitfenster: Bis zu 14 Tage
Analysen der Korrelationen der myokardialen NAD(H)-Spiegel und ihrer Änderungen mit sekundären Ergebnismessungen in der NR-behandelten Gruppe
Bis zu 14 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Washington

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

26. September 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. November 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Juli 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. August 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. August 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

27. August 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. März 2025

Zuletzt verifiziert

1. März 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • STUDY00007432
  • 1R01HL144937-01A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die Forscher planen, Studienergebnisse in BioLINCC zu hinterlegen. Die Studie wird Daten generieren, die in erster Linie auf die vorgeschlagenen grundlegenden Forschungsfragen anwendbar sind. Es ist die ausdrückliche Absicht der Ermittler, diese Daten in eine leicht zugängliche öffentliche Datenbank zu stellen. Die Ermittler gehen davon aus, anonymisierte Studienergebnisse in das NHLBI-Datenrepository des Biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/) zu stellen. Die Datensätze werden spätestens drei Jahre nach Sperrung des endgültigen Studiendatensatzes oder zwei Jahre nach Veröffentlichung des Kernmanuskripts der Studie eingereicht, je nachdem, was zuerst eintritt.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Die Daten werden spätestens drei Jahre nach Sperrung des endgültigen Studiendatensatzes oder zwei Jahre nach Veröffentlichung des Kernmanuskripts der Studie hinterlegt, je nachdem, was zuerst eintritt.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Es ist die ausdrückliche Absicht der Ermittler, diese Daten in eine leicht zugängliche öffentliche Datenbank zu stellen. Die Ermittler gehen davon aus, anonymisierte Studienergebnisse in das NHLBI-Datenrepository des Biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/) zu stellen.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • ICF
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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