Estudos Mecanísticos do Ribosídeo de Nicotinamida na Insuficiência Cardíaca Humana (NRII)
17 de julho de 2023 atualizado por: Kevin O'Brien, University of Washington
Estudos preliminares em animais feitos por nós e outros sugerem que o suplemento dietético ribosídeo de nicotinamida (NR) pode melhorar a função cardíaca na insuficiência cardíaca (IC) por aumentar os níveis celulares de seu metabólito, dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+, NADH).
Este estudo abordará uma lacuna importante no conhecimento atual, avaliando os mecanismos pelos quais o aumento dos níveis de NAD+ no sangue e no miocárdio em humanos medeia mudanças na função mitocondrial, proteínas e modificações epigenéticas, bem como inflamação.
Miocárdio humano será obtido após 4-14 dias de suplementação oral de NR de pacientes com insuficiência cardíaca avançada submetidos a implante eletivo de dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD).
Os resultados positivos forneceriam evidências para prosseguir com estudos adicionais de NR como uma terapia metabólica direcionada às mitocôndrias na insuficiência cardíaca.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para demonstrar definitivamente os efeitos do aumento dos níveis de NAD+ em pacientes com IC, este estudo randomizado e controlado por placebo de NR em 40 participantes agendados para cirurgia eletiva de LVAD com a hipótese subjacente de que aqueles randomizados para NR terão níveis mais elevados de NAD+ no miocárdio, função mitocondrial melhorada, expressão gênica restaurada e resposta inflamatória reduzida em comparação com participantes randomizados para placebo. Para isso, o estudo tem como objetivos específicos:
Objetivo 1: Randomizar 40 participantes submetidos à colocação eletiva de LVAD em um estudo duplo-cego, controlado por placebo de NR vs. placebo em uma relação NR:placebo de 2:1.
- Os participantes terão laboratórios (incluindo painéis de segurança) desenhados na linha de base (Dia 1), com aumento da dose de NR ou placebo para 1000 mg duas vezes ao dia no Dia 3, e a última dose administrada na noite anterior à cirurgia.
- Os exames laboratoriais finais serão feitos no dia da cirurgia e amostras de tecido cardíaco fresco removido do ápice do ventrículo esquerdo durante a cirurgia de implantação do LVAD serão coletadas na sala de cirurgia.
Objetivo 2: Determinar o efeito de NR vs. placebo nos níveis de NAD(H), função mitocondrial e sua regulação por meio de modificações epigenéticas no miocárdio falido.
- Meça os níveis de NAD+ e NADH no sangue e no miocárdio dos participantes.
- Avalie a morfologia mitocondrial e a função no tecido cardíaco usando microscopia eletrônica (EM) e mitocôndrias isoladas.
- Determinar alterações na acetilação de proteínas nos compartimentos mitocondrial e não mitocondrial e na regulação do gene nuclear.
Objetivo 3: Testar a hipótese de que o NR melhora a função mitocondrial e reduz a resposta inflamatória em pacientes com IC.
- Medir a função mitocondrial em células mononucleadas de sangue periférico (PBMC).
- Determine a resposta inflamatória em PBMC de participantes tratados com NR versus placebo.
- Comparar os efeitos no inflamassoma circulante vs. inflamação do miocárdio.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
40
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Laura Curtin
- Número de telefone: 206-616-6432
- E-mail: LCurtin@Cardiology.washington.edu
Estude backup de contato
- Nome: Shannon L Yedinak
- Número de telefone: 206-221-2142
- E-mail: syedinak@uw.edu
Locais de estudo
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- Recrutamento
- University of Washington
-
Contato:
- Kevin D O'Brien, MD
- Número de telefone: 206-529-7802
- E-mail: cardiac@uw.edu
-
Contato:
- Rong Tian, MD
- Número de telefone: 206 616-5672
- E-mail: rongtian@u.washington.edu
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
Insuficiência cardíaca terminal devido a cardiomiopatia isquêmica ou não isquêmica
a. Se implantado para indicação de terapia de destino, deve ter Insuficiência Cardíaca Classe IV da New Your Heart Association (NYHA) E fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) <25% OU consumo minuto máximo de oxigênio (VO2) <14 OU necessidade de inotrópicos intravenosos contínuos
- Atender aos critérios de triagem clínica e socioeconômica para implantação eletiva de LVAD pelo Programa de Suporte Circulatório Mecânico da Universidade de Washington
- Agendado (ou a ser agendado em breve) para implantação eletiva de LVAD
- Idade >18 anos
Critério de exclusão:
- Insuficiência cardíaca terminal devido a outras causas que não a cardiomiopatia isquêmica ou não isquêmica (por exemplo, cardiomiopatias valvares, hipertróficas ou infiltrativas).
Doença que desqualifica a consideração para implantação de LVAD pelo programa da Universidade de Washington:
- Cirrose evidenciada por biópsia hepática
- Doença renal grave irreversível (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30) ou em diálise crônica
- Doença da tireoide não tratada (hiper ou hipotireoidismo)
- Complicações graves do diabetes, como amputação relacionada ao diabetes, retinopatia grave, neuropatia periférica ou doença renal diabética (eGFR <30)
- Fisiologia do tecido ou outros fatores que, na opinião dos Cirurgiões Cardíacos, colocam o paciente em risco inaceitavelmente alto de resultados adversos.
- Não cumprimento dos tratamentos atuais, incluindo falha em seguir as terapias prescritas, como medicamentos, visitas clínicas, testes de diagnóstico e contratos comportamentais
- Uso/abuso ativo de substâncias ilícitas
- Falta de suporte adequado do cuidador para ajudar o paciente a gerenciar o LVAD
- Alergias conhecidas à niacina, nicotinamida ou varfarina
- Incapacidade de realizar consultas ou procedimentos do estudo
- Falta de vontade/incapacidade de fornecer consentimento informado.
- Participantes considerados pelo cardiologista assistente e/ou pelo investigador como inadequados para o estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Ribosídeo de nicotinamida
Os participantes randomizados para ribosídeo de nicotinamida (NR) e programados para receber um LVAD receberão cápsulas de ribosídeo de nicotinamida (NR) de acordo com o seguinte esquema de administração: Aumento da dose Dia 1: 250 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia (ingestão diária total = 500 mg) Dia 2: 500 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia (ingestão diária total = 1000 mg) Dia 3: 1000 mg (4 cápsulas) duas vezes diariamente (ingestão diária total = 2.000 mg) Manutenção da dose Dia 4: 1.000 mg (4 cápsulas) duas vezes ao dia Dia 5-14 conforme aplicável até o Dia Antes da Cirurgia: 1.000 mg (4 cápsulas) duas vezes ao dia Washout Dia da Cirurgia LVAD e/ou Dia 15: Nenhum |
Cápsulas de ribosídeo de nicotinamida 250 mg
|
|
Comparador de Placebo: Placebo
Os participantes randomizados para placebo e programados para receber um LVAD receberão cápsulas de placebo de acordo com o seguinte cronograma de administração: Aumento da dose Dia 1: 250 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia (ingestão diária total = 500 mg) Dia 2: 500 mg (2 cápsulas) duas vezes ao dia (ingestão diária total = 1000 mg) Dia 3: 1000 mg (4 cápsulas) duas vezes diariamente (ingestão diária total = 2.000 mg) Manutenção da dose Dia 4: 1.000 mg (4 cápsulas) duas vezes ao dia Dia 5-14 conforme aplicável até o Dia Antes da Cirurgia: 1.000 mg (4 cápsulas) duas vezes ao dia Washout Dia da Cirurgia LVAD e/ou Dia 15: Nenhum |
Cápsulas placebo de 250 mg correspondentes
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Comparações entre grupos de níveis de NAD+ no sangue total
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações dos níveis de NAD+ no sangue total no dia da cirurgia LVAD em participantes randomizados para NR vs. placebo
|
Até 14 dias
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Comparações entre grupos dos níveis de NAD(H) do miocárdio
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações dos níveis de NAD(H) do miocárdio em participantes randomizados para NR versus placebo
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos da função respiratória mitocondrial miocárdica.
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações da respiração mitocondrial miocárdica em participantes randomizados para NR vs. placebo
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos da morfologia mitocondrial miocárdica.
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações da morfologia mitocondrial miocárdica, por microscopia eletrônica, em participantes randomizados para NR vs. placebo
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos de acetilação de proteínas miocárdicas
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações de acetilação de proteínas miocárdicas em participantes randomizados para NR vs. placebo
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos da expressão gênica miocárdica por RNA-seq e do epigenoma miocárdico por ATAC-seq
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações, NR vs. participantes tratados com placebo, da expressão do gene miocárdico por sequenciamento de RNA (RNA-seq) e do epigenoma miocárdico pelo ensaio para cromatina acessível por transposase usando sequenciamento (ATAC-seq)
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos de marcadores inflamatórios no sangue
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações, em pacientes randomizados para NR vs. placebo de: 1) níveis plasmáticos de proteína C-reativa altamente sensível, interleucina-1beta, interleucina-6, interleucina-18, fator de necrose tumoral-alfa e domínio de pirina da família NLR contendo 3 (NLRP3), bem como 2) expressão de mRNA dessas citocinas em células mononucleares isoladas de sangue periférico
|
Até 14 dias
|
|
Comparações entre grupos de marcadores inflamatórios no miocárdio
Prazo: Até 14 dias
|
Comparações por morfometria quantitativa de coloração imuno-histoquímica de macrófagos (incluindo fenótipos M1 e M2) no miocárdio em participantes randomizados para NR vs. placebo
|
Até 14 dias
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Correlações dos níveis de NAD+ no sangue total com medidas de resultados secundários
Prazo: Até 14 dias
|
Análises das correlações dos níveis de NAD+ no sangue total e suas alterações com cada uma das medidas de desfecho secundário no grupo tratado com NR
|
Até 14 dias
|
|
Correlações dos níveis de NAD(H) do miocárdio com medidas de resultados secundários
Prazo: Até 14 dias
|
Análises de correlações dos níveis de NAD(H) do miocárdio e suas alterações com medidas de resultados secundários no grupo tratado com NR
|
Até 14 dias
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
26 de setembro de 2020
Conclusão Primária (Estimado)
31 de março de 2025
Conclusão do estudo (Estimado)
31 de julho de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
18 de agosto de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
21 de agosto de 2020
Primeira postagem (Real)
27 de agosto de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
19 de julho de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
17 de julho de 2023
Última verificação
1 de julho de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardíacas
- Doenças cardiovasculares
- Insuficiência cardíaca
- Insuficiência Cardíaca Sistólica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Vitaminas
- Complexo de Vitamina B
- Ácidos Nicotínicos
- Niacinamida
- Niacina
Outros números de identificação do estudo
- STUDY00007432
- 1R01HL144937-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Descrição do plano IPD
Os investigadores planejam depositar os resultados do estudo no BioLINCC.
O Estudo gerará dados que são principalmente aplicáveis às questões básicas de pesquisa propostas.
É intenção explícita dos Investigadores que esses dados sejam colocados em um banco de dados público de fácil acesso.
Os investigadores antecipam a colocação de resultados de estudos não identificados no repositório de dados do NHLBI no Centro de Coordenação de Informações de Repositório de Dados e Espécimes Biológicos (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/).
Os conjuntos de dados serão enviados no máximo três anos após o conjunto de dados do estudo final ser bloqueado ou dois anos após a publicação do manuscrito principal do estudo, o que ocorrer primeiro.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Os dados serão depositados no máximo três anos após o conjunto de dados do estudo final ser bloqueado ou dois anos após a publicação do manuscrito principal do estudo, o que ocorrer primeiro.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
É intenção explícita dos Investigadores que esses dados sejam colocados em um banco de dados público de fácil acesso.
Os investigadores antecipam a colocação de resultados de estudos não identificados no repositório de dados do NHLBI no Centro de Coordenação de Informações de Repositório de Dados e Espécimes Biológicos (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/).
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Insuficiência Cardíaca Sistólica
-
Region SkaneInscrevendo-se por conviteInsuficiência Cardíaca Classe II da New York Heart Association (NYHA) | Insuficiência Cardíaca Classe III da New York Heart Association (NYHA)Suécia
-
Medical University of BialystokInstitute of Cardiology, Warsaw, Poland; Medical University of Lodz; Poznan University... e outros colaboradoresAinda não está recrutandoInsuficiência Cardíaca Sistólica | Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida | Insuficiência Cardíaca Classe IV da New York Heart Association | Insuficiência Cardíaca Classe III da New York Heart AssociationPolônia
-
University of WashingtonAmerican Heart AssociationConcluídoInsuficiência Cardíaca, Congestiva | Alteração Mitocondrial | Insuficiência Cardíaca Classe IV da New York Heart AssociationEstados Unidos