Estudios mecanísticos del ribósido de nicotinamida en la insuficiencia cardíaca humana (NRII)
23 de marzo de 2025 actualizado por: Kevin O'Brien, University of Washington
Los estudios preliminares en animales realizados por nosotros mismos y por otros sugieren que el suplemento dietético, el ribósido de nicotinamida (NR), puede mejorar la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca (IC) al aumentar los niveles celulares de su metabolito, el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+, NADH).
Este estudio abordará una brecha clave en el conocimiento actual mediante la evaluación de los mecanismos a través de los cuales el aumento de los niveles de NAD+ en la sangre y el miocardio en humanos media los cambios en la función mitocondrial, las proteínas y las modificaciones epigenéticas, así como la inflamación.
Se obtendrá miocardio humano después de 4 a 14 días de suplementación oral con NR de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada que se sometan a la implantación electiva de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (LVAD).
Los resultados positivos proporcionarían evidencia para continuar con estudios adicionales de NR como una terapia metabólica dirigida a las mitocondrias en la insuficiencia cardíaca.
Descripción general del estudio
Estado
Activo, no reclutando
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Para demostrar definitivamente los efectos del aumento de los niveles de NAD+ en pacientes con IC, este ensayo aleatorizado y controlado con placebo de NR en 40 participantes programados para cirugía electiva de LVAD con las hipótesis subyacentes de que aquellos asignados al azar a NR tendrán niveles miocárdicos de NAD+ más altos, función mitocondrial mejorada, restauró la expresión génica y redujo la respuesta inflamatoria en comparación con los participantes asignados al azar al placebo. Para ello, el estudio tiene los siguientes objetivos específicos:
Objetivo 1: Aleatorizar a 40 participantes que se sometan a la colocación electiva de LVAD en un estudio doble ciego controlado con placebo de NR frente a placebo en una relación NR:placebo de 2:1.
- A los participantes se les realizarán análisis de laboratorio (incluidos los paneles de seguridad) al inicio (Día 1), con un aumento de la dosis de NR o de placebo a 1000 mg dos veces al día para el Día 3, y la última dosis se administrará la noche anterior a la cirugía.
- Los análisis de laboratorio finales se realizarán el día de la cirugía y las muestras de tejido cardíaco fresco extraído del vértice del ventrículo izquierdo durante la cirugía de implantación del LVAD se recolectarán en el quirófano.
Objetivo 2: Determinar el efecto de NR frente a placebo sobre los niveles de NAD(H), la función mitocondrial y su regulación a través de modificaciones epigenéticas en el miocardio defectuoso.
- Mida los niveles de NAD+ y NADH en la sangre y el miocardio de los participantes.
- Evalúe la morfología y función mitocondrial en el tejido cardíaco mediante microscopía electrónica (EM) y mitocondrias aisladas.
- Determinar los cambios en la acetilación de proteínas en los compartimentos mitocondriales y no mitocondriales y en la regulación de genes nucleares.
Objetivo 3: Probar la hipótesis de que la RN mejora la función mitocondrial y reduce la respuesta inflamatoria en pacientes con IC.
- Mida la función mitocondrial en células mononucleadas de sangre periférica (PBMC).
- Determinar la respuesta inflamatoria en PBMC de participantes tratados con NR frente a participantes con placebo.
- Compare los efectos sobre el inflamasoma circulante frente a la inflamación del miocardio.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
32
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
Insuficiencia cardíaca terminal debida a miocardiopatía isquémica o no isquémica
a. Si se implanta para indicación de terapia de destino, debe tener insuficiencia cardíaca de clase IV de New Your Heart Association (NYHA) Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <25 % O consumo máximo de oxígeno por minuto (VO2) <14 O requisito de inotrópicos intravenosos continuos
- Cumplir con los criterios de detección clínicos y socioeconómicos para la implantación electiva de LVAD por parte del Programa de Apoyo Circulatorio Mecánico de la Universidad de Washington
- Programado (o pronto a ser programado) para la implantación electiva de LVAD
- Edad >18 años
Criterio de exclusión:
- Insuficiencia cardíaca terminal debida a causas distintas de la miocardiopatía isquémica o no isquémica (p. ej., miocardiopatías valvulares, hipertróficas o infiltrativas).
Enfermedad que descalifica la consideración para la implantación de LVAD por parte del programa de la Universidad de Washington:
- Cirrosis evidenciada por biopsia hepática
- Enfermedad renal grave irreversible (tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <30) o en diálisis crónica
- Enfermedad tiroidea no tratada (hiper o hipotiroidismo)
- Complicaciones graves de la diabetes, como amputación relacionada con la diabetes, retinopatía grave, neuropatía periférica o enfermedad renal diabética (eGFR <30)
- Fisiología del tejido u otros factores que, en opinión de los cirujanos cardíacos, hacen que el paciente tenga un riesgo inaceptablemente alto de resultados adversos.
- Incumplimiento de los tratamientos actuales, incluido el incumplimiento de las terapias prescritas, como medicamentos, visitas a la clínica, pruebas de diagnóstico y contratos conductuales.
- Uso/abuso activo de sustancias ilícitas
- Falta de apoyo adecuado del cuidador para ayudar al paciente a manejar el LVAD
- Alergias conocidas a la niacina, la nicotinamida o la warfarina
- Incapacidad para realizar visitas de estudio o procedimientos
- Falta de voluntad/incapacidad para proporcionar el consentimiento informado.
- Participantes considerados por el cardiólogo tratante y/o el investigador como no aptos para el estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Ribósido de nicotinamida
Los participantes asignados al azar a Ribósido de nicotinamida (NR) y programados para recibir un LVAD recibirán cápsulas de ribósido de nicotinamida (NR) de acuerdo con el siguiente programa de administración: Aumento de dosis Día 1: 250 mg (1 cápsula) dos veces al día (ingesta diaria total = 500 mg) Día 2: 500 mg (2 cápsulas) dos veces al día (ingesta diaria total = 1000 mg) Día 3: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces diaria (ingesta diaria total = 2000 mg) Dosis de mantenimiento Día 4: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces al día Día 5-14 según corresponda hasta el Día antes de la cirugía: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces al día Día de lavado de la cirugía LVAD y/o Día 15: Ninguno |
Nicotinamida ribósido 250 mg cápsulas
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Comparador de placebos: Placebo
Los participantes asignados aleatoriamente a Placebo y programados para recibir un LVAD recibirán cápsulas de Placebo de acuerdo con el siguiente programa de administración: Aumento de dosis Día 1: 250 mg (1 cápsula) dos veces al día (ingesta diaria total = 500 mg) Día 2: 500 mg (2 cápsulas) dos veces al día (ingesta diaria total = 1000 mg) Día 3: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces diaria (ingesta diaria total = 2000 mg) Dosis de mantenimiento Día 4: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces al día Día 5-14 según corresponda hasta el Día antes de la cirugía: 1000 mg (4 cápsulas) dos veces al día Día de lavado de la cirugía LVAD y/o Día 15: Ninguno |
Cápsulas de 250 mg de placebo a juego
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparaciones entre grupos de los niveles de NAD+ en sangre entera
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones de los niveles de NAD+ en sangre completa el día de la cirugía LVAD en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparaciones entre grupos de los niveles miocárdicos de NAD(H)
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones de los niveles miocárdicos de NAD(H) en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de la función respiratoria mitocondrial del miocardio.
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones de la respiración mitocondrial miocárdica en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de la morfología mitocondrial del miocardio.
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones de la morfología mitocondrial del miocardio, por microscopía electrónica, en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de acetilación de proteínas miocárdicas
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones de acetilación de proteínas miocárdicas en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de la expresión génica miocárdica por RNA-seq y el epigenoma miocárdico por ATAC-seq
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones, NR frente a participantes tratados con placebo, de la expresión génica miocárdica mediante secuenciación de ARN (RNA-seq) y el epigenoma miocárdico mediante el ensayo de cromatina accesible por transposasa mediante secuenciación (ATAC-seq)
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de marcadores inflamatorios en sangre
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones, en pacientes aleatorizados a NR frente a placebo de: 1) niveles plasmáticos de proteína C reactiva altamente sensible, interleucina-1beta, interleucina-6, interleucina-18, factor de necrosis tumoral alfa y dominio pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3), así como 2) expresión de ARNm de estas citocinas en células mononucleares de sangre periférica aisladas
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Hasta 14 días
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Comparaciones entre grupos de marcadores inflamatorios en el miocardio
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Comparaciones por morfometría cuantitativa de la tinción inmunohistoquímica de macrófagos (incluidos los fenotipos M1 y M2) en el miocardio en participantes asignados al azar a NR frente a placebo
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Hasta 14 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Correlaciones de los niveles de NAD+ en sangre total con medidas de resultado secundarias
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Análisis de correlaciones de los niveles de NAD+ en sangre total y sus cambios con cada una de las medidas de resultado secundarias en el grupo tratado con NR
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Hasta 14 días
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Correlaciones de los niveles miocárdicos de NAD(H) con medidas de resultado secundarias
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
|
Análisis de correlaciones de los niveles miocárdicos de NAD(H) y sus cambios con medidas de resultado secundarias en el grupo tratado con NR
|
Hasta 14 días
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
26 de septiembre de 2020
Finalización primaria (Actual)
30 de noviembre de 2024
Finalización del estudio (Estimado)
31 de julio de 2025
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
18 de agosto de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de agosto de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
27 de agosto de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
25 de marzo de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
23 de marzo de 2025
Última verificación
1 de marzo de 2025
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades cardíacas
- Insuficiencia cardiaca
- Insuficiencia Cardíaca Sistólica
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Antimetabolitos
- Micronutrientes
- Complejo de vitamina B
- Vitaminas
- Agentes vasodilatadores
- Agentes hipolipemiantes
- Agentes reguladores de lípidos
- Niacina
- Niacinamida
- Ácidos nicotínicos
Otros números de identificación del estudio
- STUDY00007432
- 1R01HL144937-01A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
Los investigadores planean depositar los resultados del estudio en BioLINCC.
El Estudio generará datos que son principalmente aplicables a las preguntas básicas de investigación que se proponen.
Es la intención explícita de los Investigadores que estos datos se coloquen en una base de datos pública de fácil acceso.
Los investigadores prevén colocar los resultados anonimizados del estudio en el depósito de datos del NHLBI en el Centro de Coordinación de Información del Depósito de Datos y Muestras Biológicas (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/).
Los conjuntos de datos se enviarán a más tardar tres años después de que se bloquee el conjunto de datos del estudio final o dos años después de que se haya publicado el manuscrito central del ensayo, lo que ocurra primero.
Marco de tiempo para compartir IPD
Los datos se depositarán a más tardar tres años después de que se bloquee el conjunto de datos del estudio final o dos años después de que se haya publicado el manuscrito central del ensayo, lo que ocurra primero.
Criterios de acceso compartido de IPD
Es la intención explícita de los Investigadores que estos datos se coloquen en una base de datos pública de fácil acceso.
Los investigadores prevén colocar los resultados anonimizados del estudio en el depósito de datos del NHLBI en el Centro de Coordinación de Información del Depósito de Datos y Muestras Biológicas (BioLINCC) (biolincc.nhlbi.nih.gov/home/).
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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