Механистические исследования никотинамидрибозида при сердечной недостаточности человека (NRII)
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Чтобы окончательно продемонстрировать эффекты повышения уровня NAD+ у пациентов с СН, это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование NR с участием 40 участников, которым запланировано плановое хирургическое вмешательство на LVAD, с основной гипотезой о том, что у пациентов, рандомизированных для NR, будут более высокие уровни NAD+ в миокарде, улучшенная функция митохондрий, восстановили экспрессию генов и уменьшили воспалительную реакцию по сравнению с участниками, рандомизированными в группу плацебо. В связи с этим исследование преследует следующие конкретные цели:
Цель 1: Рандомизировать 40 участников, которым планируют имплантировать LVAD, в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование NR по сравнению с плацебо при соотношении NR:плацебо 2:1.
- У участников будут лабораторные анализы (включая панели безопасности), составленные на исходном уровне (день 1), с повышением дозы NR или плацебо до 1000 мг два раза в день к 3-му дню, а последняя доза будет вводиться вечером перед операцией.
- Заключительные анализы будут взяты в день операции, а образцы свежей сердечной ткани, удаленной из верхушки левого желудочка во время операции по имплантации LVAD, будут собраны в операционной.
Цель 2: определить влияние NR по сравнению с плацебо на уровни NAD(H), митохондриальную функцию и ее регуляцию посредством эпигенетических модификаций в поврежденном миокарде.
- Измерьте уровни NAD+ и NADH в крови и миокарде участников.
- Оцените митохондриальную морфологию и функцию в сердечной ткани с помощью электронной микроскопии (ЭМ) и изолированных митохондрий.
- Определить изменения в ацетилировании белков в митохондриальных и немитохондриальных компартментах и в регуляции ядерных генов.
Цель 3: Проверить гипотезу о том, что NR улучшает функцию митохондрий и уменьшает воспалительную реакцию у пациентов с СН.
- Измерьте митохондриальную функцию в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC).
- Определите воспалительную реакцию в PBMC у участников, получавших NR, по сравнению с участниками, получавшими плацебо.
- Сравните влияние на циркулирующие инфламмасомы и воспаление миокарда.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98195
- University of Washington
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Терминальная стадия сердечной недостаточности вследствие ишемической или неишемической кардиомиопатии
а. В случае имплантации по показаниям к терапии пациент должен иметь сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA И фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <25% ИЛИ максимальное минутное потребление кислорода (VO2) <14 ИЛИ при необходимости непрерывного внутривенного введения инотропов
- Соответствовать клиническим и социально-экономическим критериям скрининга для плановой имплантации LVAD в рамках Программы механической поддержки кровообращения Вашингтонского университета.
- Запланирована (или скоро будет запланирована) плановая имплантация LVAD
- Возраст >18 лет
Критерий исключения:
- Сердечная недостаточность в терминальной стадии, вызванная причинами, отличными от ишемической или неишемической кардиомиопатии (например, клапанной, гипертрофической или инфильтративной кардиомиопатии).
Заболевание, которое исключает возможность имплантации LVAD по программе Вашингтонского университета:
- Цирроз по данным биопсии печени
- Необратимое тяжелое заболевание почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30) или хронический диализ
- Нелеченое заболевание щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз)
- Тяжелые осложнения диабета, такие как ампутация, связанная с диабетом, тяжелая ретинопатия, периферическая невропатия или диабетическая болезнь почек (рСКФ <30)
- Физиология тканей или другие факторы, которые, по мнению кардиохирургов, подвергают пациента недопустимо высокому риску неблагоприятных исходов.
- Несоблюдение текущих методов лечения, включая несоблюдение предписанных методов лечения, таких как прием лекарств, посещение клиник, диагностическое тестирование и поведенческие контракты.
- Активное употребление/злоупотребление запрещенными веществами
- Отсутствие адекватной поддержки со стороны лиц, осуществляющих уход, чтобы помочь пациенту справиться с LVAD
- Известные аллергии на ниацин, никотинамид или варфарин
- Невозможность проведения учебных визитов или процедур
- Нежелание/неспособность дать информированное согласие.
- Участники, которых лечащий кардиолог и/или исследователь считает неподходящими для исследования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Никотинамид рибозид
Участники, рандомизированные для получения никотинамидрибозида (NR) и запланированные для получения LVAD, получат капсулы никотинамидрибозида (NR) в соответствии со следующим графиком приема: Повышение дозы День 1: 250 мг (1 капсула) два раза в день (общая суточная доза = 500 мг) День 2: 500 мг (2 капсулы) два раза в день (общая суточная доза = 1000 мг) День 3: 1000 мг (4 капсулы) дважды ежедневно (общая суточная доза = 2000 мг) Поддерживающая доза День 4: 1000 мг (4 капсулы) два раза в день С 5-го по 14-й день, если применимо, до дня перед операцией: 1000 мг (4 капсулы) два раза в день Вымывание День операции LVAD и/или день 15: Нет |
Никотинамидрибозид 250 мг капсулы
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Участники, рандомизированные в группу плацебо и запланированные для получения LVAD, получат капсулы плацебо в соответствии со следующим графиком приема: Повышение дозы День 1: 250 мг (1 капсула) два раза в день (общая суточная доза = 500 мг) День 2: 500 мг (2 капсулы) два раза в день (общая суточная доза = 1000 мг) День 3: 1000 мг (4 капсулы) дважды ежедневно (общая суточная доза = 2000 мг) Поддерживающая доза День 4: 1000 мг (4 капсулы) два раза в день С 5-го по 14-й день, если применимо, до дня перед операцией: 1000 мг (4 капсулы) два раза в день Вымывание День операции LVAD и/или день 15: Нет |
Соответствующие капсулы плацебо 250 мг
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Межгрупповые сравнения уровней NAD+ в цельной крови
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнение уровней NAD+ в цельной крови в день операции LVAD у участников, рандомизированных в группу NR и плацебо
|
До 14 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Сравнение уровней НАД(Н) в миокарде между группами
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнение уровней НАД(Н) в миокарде у участников, рандомизированных в группу НР и плацебо
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения дыхательной функции миокардиальных митохондрий.
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнение миокардиального митохондриального дыхания у участников, рандомизированных в группу NR и плацебо
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения митохондриальной морфологии миокарда.
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнение морфологии миокардиальных митохондрий с помощью электронной микроскопии у участников, рандомизированных в группы NR и плацебо.
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения ацетилирования белков миокарда
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнение ацетилирования белков миокарда у участников, рандомизированных в группу NR и плацебо
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения экспрессии генов миокарда с помощью RNA-seq и эпигенома миокарда с помощью ATAC-seq
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнения, NR по сравнению с участниками, получавшими плацебо, экспрессии генов миокарда с помощью секвенирования РНК (RNA-seq) и эпигенома миокарда с помощью анализа транспозазо-доступного хроматина с использованием секвенирования (ATAC-seq)
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения маркеров воспаления в крови
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнения у пациентов, рандомизированных в группу NR и плацебо: 1) уровни в плазме высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкина-1бета, интерлейкина-6, интерлейкина-18, фактора некроза опухоли-альфа и пиринового домена семейства NLR, содержащего 3 (NLRP3), а также 2) экспрессия мРНК этих цитокинов в изолированных мононуклеарных клетках периферической крови
|
До 14 дней
|
|
Межгрупповые сравнения маркеров воспаления в миокарде
Временное ограничение: До 14 дней
|
Сравнения с помощью количественной морфометрии иммуногистохимического окрашивания макрофагов (включая фенотипы М1 и М2) в миокарде у участников, рандомизированных в группу НР и плацебо
|
До 14 дней
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция уровней NAD+ в цельной крови с вторичными критериями исхода
Временное ограничение: До 14 дней
|
Анализ корреляций уровней NAD+ в цельной крови и их изменений с каждым из вторичных показателей исхода в группе, получавшей NR.
|
До 14 дней
|
|
Корреляция уровней НАД(Н) в миокарде со вторичными критериями исхода
Временное ограничение: До 14 дней
|
Анализ корреляции уровней НАД(Н) в миокарде и их изменений со вторичными показателями исхода в группе, получавшей NR
|
До 14 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сердечные заболевания
- Сердечная недостаточность
- Сердечная недостаточность, систолическая
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антиметаболиты
- Микронутриенты
- Комплекс витаминов группы В
- Витамины
- Сосудорасширяющие агенты
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие липиды
- Ниацин
- Ниацинамид
- Никотиновые кислоты
Другие идентификационные номера исследования
- STUDY00007432
- 1R01HL144937-01A1 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- МКФ
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Сердечная недостаточность, систолическая
-
Novartis PharmaceuticalsЗавершенныйПациенты, успешно завершившие 12-месячный период лечения основного исследования (реципиенты de Novo Heart), которые были заинтересованы в лечении с помощью EC-MPS