Études mécanistiques du nicotinamide riboside dans l'insuffisance cardiaque humaine (NRII)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Pour démontrer définitivement les effets de l'augmentation des niveaux de NAD+ chez les patients atteints d'IC, cet essai randomisé et contrôlé par placebo de NR chez 40 participants programmés pour une chirurgie LVAD élective avec les hypothèses sous-jacentes que ceux randomisés pour NR auront des niveaux de NAD+ myocardiques plus élevés, une fonction mitochondriale améliorée, expression génique restaurée et réponse inflammatoire réduite par rapport aux participants randomisés pour recevoir un placebo. A cet effet, l'étude poursuit les objectifs spécifiques suivants :
Objectif 1 : randomiser 40 participants subissant un placement électif de LVAD dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo de NR vs placebo à un rapport NR : placebo de 2:1.
- Les participants auront des laboratoires (y compris des panels de sécurité) tirés au départ (jour 1), avec une augmentation de la dose de NR ou de placebo à 1000 mg deux fois par jour au jour 3, et la dernière dose administrée le soir avant la chirurgie.
- Les laboratoires finaux seront tirés le jour de la chirurgie, et des échantillons de tissu cardiaque frais prélevés de l'apex ventriculaire gauche lors de la chirurgie d'implantation du LVAD seront prélevés dans la salle d'opération.
Objectif 2 : Déterminer l'effet du NR par rapport au placebo sur les niveaux de NAD(H), la fonction mitochondriale et sa régulation par des modifications épigénétiques dans le myocarde défaillant.
- Mesurer les niveaux de NAD+ et NADH dans le sang et le myocarde des participants.
- Évaluer la morphologie et la fonction des mitochondries dans le tissu cardiaque à l'aide de la microscopie électronique (EM) et de mitochondries isolées.
- Déterminer les changements dans l'acétylation des protéines dans les compartiments mitochondriaux et non mitochondriaux et dans la régulation des gènes nucléaires.
Objectif 3 : tester l'hypothèse selon laquelle la NR améliore la fonction mitochondriale et réduit la réponse inflammatoire chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.
- Mesurer la fonction mitochondriale dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
- Déterminer la réponse inflammatoire dans les PBMC des participants traités par NR par rapport aux participants placebo.
- Comparez les effets sur l'inflammasome circulant par rapport à l'inflammation du myocarde.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, États-Unis, 98195
- University of Washington
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Insuffisance cardiaque terminale due à une cardiomyopathie ischémique ou non ischémique
un. Si implanté pour l'indication de thérapie de destination, doit avoir une insuffisance cardiaque de classe IV de la New Your Heart Association (NYHA) ET une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <25% OU une consommation minute maximale d'oxygène (VO2) <14 OU sur exigence d'inotropes intraveineux continus
- Répondre aux critères de dépistage cliniques et socio-économiques pour l'implantation élective du LVAD par le programme de soutien circulatoire mécanique de l'Université de Washington
- Prévu (ou bientôt prévu) pour l'implantation élective du LVAD
- Âge >18 ans
Critère d'exclusion:
- Insuffisance cardiaque terminale due à des causes autres qu'une cardiomyopathie ischémique ou non ischémique (par exemple, cardiomyopathies valvulaires, hypertrophiques ou infiltrantes).
Maladie qui disqualifie l'examen de l'implantation du LVAD par le programme de l'Université de Washington :
- Cirrhose mise en évidence par une biopsie du foie
- Insuffisance rénale grave irréversible (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30) ou sous dialyse chronique
- Maladie thyroïdienne non traitée (hyper ou hypothyroïdie)
- Complications graves du diabète, telles que l'amputation liée au diabète, la rétinopathie grave, la neuropathie périphérique ou l'insuffisance rénale diabétique (eGFR <30)
- La physiologie des tissus ou d'autres facteurs qui, de l'avis des chirurgiens cardiaques, exposent le patient à un risque inacceptable d'effets indésirables.
- Non-observance des traitements actuels, y compris le non-respect des thérapies prescrites, telles que les médicaments, les visites à la clinique, les tests de diagnostic et les contrats comportementaux
- Usage actif/abus de substances illicites
- Manque de soutien adéquat des soignants pour aider le patient à gérer le DAVG
- Allergies connues à la niacine, au nicotinamide ou à la warfarine
- Incapacité à effectuer des visites d'étude ou des procédures
- Refus/incapacité de fournir un consentement éclairé.
- Participants considérés par le cardiologue traitant et/ou l'investigateur comme inaptes à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Riboside de nicotinamide
Les participants randomisés pour le nicotinamide riboside (NR) et programmés pour recevoir un LVAD recevront des gélules de nicotinamide riboside (NR) selon le schéma d'administration suivant : Augmentation de dose Jour 1 : 250 mg (1 gélule) deux fois par jour (apport quotidien total = 500 mg) Jour 2 : 500 mg (2 gélules) deux fois par jour (apport quotidien total = 1000 mg) Jour 3 : 1000 mg (4 gélules) deux fois jour (apport quotidien total = 2 000 mg) Maintien de la dose Jour 4 : 1 000 mg (4 gélules) deux fois par jour Jour 5 à 14 selon le cas jusqu'au jour avant la chirurgie : 1 000 mg (4 gélules) deux fois par jour Jour de rinçage Jour de la chirurgie LVAD et/ou Jour 15 : Aucun |
Capsules de nicotinamide riboside 250mg
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants randomisés pour recevoir un placebo et programmés pour recevoir un LVAD recevront des gélules de placebo selon le calendrier d'administration suivant : Augmentation de dose Jour 1 : 250 mg (1 gélule) deux fois par jour (apport quotidien total = 500 mg) Jour 2 : 500 mg (2 gélules) deux fois par jour (apport quotidien total = 1000 mg) Jour 3 : 1000 mg (4 gélules) deux fois jour (apport quotidien total = 2 000 mg) Maintien de la dose Jour 4 : 1 000 mg (4 gélules) deux fois par jour Jour 5 à 14 selon le cas jusqu'au jour avant la chirurgie : 1 000 mg (4 gélules) deux fois par jour Jour de rinçage Jour de la chirurgie LVAD et/ou Jour 15 : Aucun |
Capsules de placebo assorties de 250 mg
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparaisons entre groupes des taux de NAD+ dans le sang total
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons des taux de NAD+ dans le sang total le jour de la chirurgie LVAD chez les participants randomisés entre NR et placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Comparaisons entre groupes des niveaux de NAD(H) myocardique
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons des niveaux de NAD(H) myocardique chez les participants randomisés pour NR vs placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de la fonction respiratoire mitochondriale myocardique.
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons de la respiration mitochondriale myocardique chez les participants randomisés pour NR vs placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de la morphologie mitochondriale du myocarde.
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons de la morphologie mitochondriale myocardique, par microscopie électronique, chez les participants randomisés pour NR vs placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de l'acétylation des protéines myocardiques
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons de l'acétylation des protéines myocardiques chez les participants randomisés pour NR vs placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de l'expression des gènes myocardiques par RNA-seq et de l'épigénome myocardique par ATAC-seq
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons, NR vs participants traités par placebo, de l'expression du gène myocardique par séquençage d'ARN (ARN-seq) et de l'épigénome myocardique par le test de chromatine accessible à la transposase utilisant le séquençage (ATAC-seq)
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de marqueurs inflammatoires dans le sang
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons, chez les patients randomisés pour NR vs placebo de : 1) taux plasmatiques de protéine C-réactive hautement sensible, interleukine-1bêta, interleukine-6, interleukine-18, facteur de nécrose tumorale alpha et domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3), ainsi que 2) l'expression de l'ARNm de ces cytokines dans des cellules mononucléaires isolées du sang périphérique
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Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons entre groupes de marqueurs inflammatoires dans le myocarde
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Comparaisons par morphométrie quantitative de la coloration immunohistochimique des macrophages (y compris les phénotypes M1 et M2) dans le myocarde chez les participants randomisés pour NR vs placebo
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Jusqu'à 14 jours
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Corrélations des taux de NAD+ dans le sang total avec des mesures de résultats secondaires
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Analyses des corrélations des niveaux de NAD+ dans le sang total et de leurs changements avec chacune des mesures de résultats secondaires dans le groupe traité par NR
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Jusqu'à 14 jours
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Corrélations des niveaux de NAD(H) myocardique avec les critères de jugement secondaires
Délai: Jusqu'à 14 jours
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Analyses des corrélations des niveaux de NAD(H) myocardique et de leurs changements avec des mesures de résultats secondaires dans le groupe traité par NR
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Jusqu'à 14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kevin D O'Brien, MD, University of Washington
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies cardiaques
- Insuffisance cardiaque
- Insuffisance cardiaque, systolique
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Antimétabolites
- Micronutriments
- Complexe de vitamines B
- Vitamines
- Agents vasodilatateurs
- Agents hypolipidémiques
- Agents régulateurs lipidiques
- Niacine
- Niacinamide
- Acides nicotiniques
Autres numéros d'identification d'étude
- STUDY00007432
- 1R01HL144937-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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