Atezolizumab Plus 8 Gy enkelfraktionsstrålbehandling för avancerad oligoprogressiv NSCLC

Inklusionskriterier

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Man eller kvinna i åldern ≥ 18 år
3. Förmåga att följa procedurerna i studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastatisk (stadium IV) NSCLC enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagan
5. Ingen sensibiliserande EGFR-mutation (L858R eller exon 19 deletioner), ALK fusion onkogen eller ROS1 omarrangemang upptäckt

6. Går vidare till en linje av kemoterapi definierad enligt följande:a) En platinadubbel.

   b) Om patienter inte är berättigade till platina-innehållande kurer men i övrigt uppfyller de andra inklusions-exklusionskriterierna i denna studie, krävs minst en linje av monokemoterapi.

   c) Som ett undantag kan patienter med oligoprogression till enbart anti-PD-1-medel för vilka utredaren anser att lokal behandling av metastaser och fortsättning av immunterapi är lämplig (dvs. inte skulle vara berättigad till 2:a linjens behandling) inkluderas utan en tidigare kemoterapilinje. . I detta fall krävs godkännande av projektledaren.

7. Går över till ett anti-PD-1-medel, antingen kopplat till kemoterapi eller som monoterapi (t.ex. pembrolizumab eller nivolumab)
8. Förväntad livslängd ≥ 8 veckor

9. Patienter med behandlade asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

   1. Mätbar sjukdom utanför CNS.
   2. Endast supratentoriella och cerebellära metastaser tillåtna (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
   3. Inget pågående krav på kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåts.
   4. Ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnsstrålning inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
   5. Inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-inriktad terapi och screeningradiografiska studien.
   6. Patienter med nya asymtomatiska CNS-metastaser som upptäckts vid screening ska genomgå strålbehandling och/eller operation för CNS-metastaser. Efter behandling kan dessa patienter då vara berättigade utan behov av en ytterligare hjärnskanning innan studiebehandlingen påbörjas, om alla andra kriterier är uppfyllda, inklusive klinisk bekräftelse på att inga tecken på interimistisk sjukdomsprogression
10. Mätbar sjukdom med RECIST v1.1. Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som en mätbar sjukdom om sjukdomsprogression otvetydigt har dokumenterats på det stället sedan strålning och den tidigare bestrålade lesionen inte är det enda sjukdomsstället.

11. Oligoprogressiv sjukdom definieras enligt följande:

    1. Minst 1 och högst 4 fortskridande lesioner (med upp till 3 totala organ och 3 lesioner per organ, förutom skelettskador) bedömt med en PET-CT-skanning (kontrastförstärkt).
    2. Definitionen av progression görs av RECIST 1.1-kriterier (nya lesioner eller ökade redan existerande).

12. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    a) Absolut neutrofilantal ≥ 1 500 celler/μL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor b) Antal vita blodkroppar (WBC) > 2 500/μL c) Antal lymfocyter > 500/μL d) Serumalbumin > 2,5 g/dL e) antal ≥ 100 000/μL utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som användes för att fastställa lämplighet f) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium g) Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas ), och alkaliskt fosfatas (ALK) ≤ 2,5 × ULN med följande undantag: patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN; patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienter med känt Gilberts syndrom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × ULN kan inkluderas i) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

13. För kvinnliga fertila patienter samtycker till att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller att använda högeffektiva former av preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

    1. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). )
    2. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering och etablerad, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning (kombinerad östrogen- och gestageninnehållande hormonell preventivmetod, eller hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel), hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar
    3. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
    4. Oral preventivmetod bör alltid kombineras med ytterligare en preventivmetod på grund av en potentiell interaktion med studieläkemedlet.
    5. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.

Exklusions kriterier

Cancerspecifika uteslutningskriterier

1. Patienter med ECOG-prestandastatus >2
2. Aktiva eller obehandlade CNS-metastaser som bestäms med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) utvärdering av hjärnan under screening och tidigare röntgenundersökningar
3. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades
4. Leptomeningeal sjukdom.
5. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
6. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller >3 mmol/L korrigerat serumkalcium) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab (patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte gör skeletthändelser har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade; patienter som får denosumab för att förebygga eller för mild hyperkalcemi innan inskrivningen måste vara villiga och berättigade att avbryta användningen och ersätta den med ett bisfosfonat istället under studietiden.)
7. Andra maligniteter i anamnesen inom 5 år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t. förväntad 5-års OS > 90 %) behandlade med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer hudcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt, bröstkanalkarcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt).
8. NCI CTCAE Grad 3 eller högre toxicitet på grund av någon tidigare terapi (t.ex. strålbehandling) (exklusive alopeci), som inte har visat förbättring och som strikt anses störa aktuell studiemedicinering, med särskilt fokus på tidigare toxicitet mot anti-PD1-medel.

Allmänna medicinska uteslutningskriterier

1. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller som avser att bli gravida under studien. Kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som har haft en tubal ligering, måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.

2. Historik av autoimmun sjukdom. Undantag är:

   a) Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.

   b) Patienter med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil dos av insulin är berättigade till denna studie.

   c) Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

   • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
   • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna som kräver behandling med antingen psoralen plus ultraviolett strålning (PUVA), metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala steroider
3. Historik av idiopatisk lungfibros (IPF), organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

4. Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV)

   a) Testning krävs inte i frånvaro av kliniska symtom och tecken som tyder på HIV-infektion.

   b) Patienter med en tidigare anamnes på/eller symtom på HIV är endast berättigade om serologiska tester är negativa.

5. Känd aktiv hepatit B (kronisk eller akut; definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller känd aktiv hepatit C a) Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och hepatit B-ytantikropp [HBsAb] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras om HBcAb är positivt och HBsAb och HBsAg är negativa, och i det här fallet utesluter en positiv viremi patienten från valbarhet. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
6. Allvarliga infektioner inom 4 veckor innan studiebehandling påbörjas, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

7. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader innan studiebehandling påbörjas, instabila arytmier eller instabil angina.

   a) Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog vid behov.

8. Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
9. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation
10. Alla allvarliga medicinska tillstånd (inklusive metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning) eller abnormitet i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter patientens säker deltagande i och slutförande av studien eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
11. Patienter med en sjukdom eller tillstånd som kan störa kapacitet eller överensstämmelse med studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
12. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk studie med terapeutisk avsikt för lungcancern inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

Uteslutningskriterier relaterade till atezolizumab

1. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
2. Känd överkänslighet mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen
3. Oral eller IV antibiotikabehandling. Patienterna kommer därför att behöva ha återhämtat sig från alla infektioner som kräver antibiotika. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade.
4. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien a) Influensavaccination är tillåten, men bör ges under influensasäsongen. Patienter får dock inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, någon gång under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen atezolizumab.

5. Tidigare behandling med CD137-agonister eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar. Patienter som tidigare har fått behandling med anticytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen 4 (CTLA-4) kan inkluderas, förutsatt att följande krav är uppfyllda:

   a) Minst 6 veckor från den sista dosen av anti-CTLA-4 b) Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 och 4)

6. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF])

7. Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien efter diskussion med och godkännande av Medical Monitor.

   a) Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåten.

8. Patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver förbehandling av steroider bör ha baseline och efterföljande tumörbedömningar gjorda med MRT.
9. Patienter som inte är villiga att avbryta behandling med traditionella växtbaserade läkemedel

Uteslutningskriterier relaterade till strålbehandling

1. Tidigare bestrålade lesioner som har fått högsta tillåtna dos.