Atezolizumab 加 8 Gy 单次放疗治疗晚期寡进展 NSCLC

纳入标准

1. 签署知情同意书
2. ≥ 18 岁的男性或女性
3. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案的程序
4. 根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版，经组织学或细胞学证实的转移性（IV 期）NSCLC 诊断
5. 未检测到致敏 EGFR 突变（L858R 或外显子 19 缺失）、ALK 融合致癌基因或 ROS1 重排

6. 进展到如下定义的一线化疗：a)铂双药。

   b) 如果患者不符合含铂方案但符合本研究的其他纳入-排除标准，则至少需要一种单一化疗方案。

   c) 作为例外，如果研究者认为局部治疗转移和继续免疫治疗是合适的（即不符合二线治疗的条件），单用抗 PD-1 药物治疗进展缓慢的患者可以在没有先前化疗线的情况下入组. 在这种情况下，需要项目负责人的批准。

7. 进展为抗 PD-1 药物，与化疗相关或作为单一疗法（例如，pembrolizumab 或 nivolumab）
8. 预期寿命≥8周

9. 接受过治疗且无症状的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者符合以下条件：

   1. CNS 以外的可测量疾病。
   2. 仅允许幕上和小脑转移（即不得转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓）。
   3. 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药。
   4. 开始研究治疗前 7 天内未进行立体定向放射或 14 天内未进行全脑放射。
   5. 没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间存在中间进展。
   6. 在筛查扫描中检测到新的无症状 CNS 转移的患者必须接受 CNS 转移的放射治疗和/或手术。 治疗后，如果满足所有其他标准，包括临床确认没有中期疾病进展的证据，则这些患者可能符合资格，而无需在开始研究治疗之前进行额外的脑部扫描
10. RECIST v1.1 可测量的疾病。 如果疾病进展在该部位自辐射以来已经明确记录并且先前照射的损伤不是唯一的疾病部位，则先前照射的损伤只能被认为是可测量的疾病。

11. 寡进行性疾病定义如下：

    1. 通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 扫描（对比增强）评估的最少 1 个和最多 4 个进展性病变（总共最多 3 个器官和每个器官 3 个病变，骨骼病变除外）。
    2. 进展的定义由 RECIST 1.1 标准（新病变或增加的原有病变）做出。

12. 足够的血液学和终末器官功能，由在开始研究治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

    a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500 个细胞/μL，无粒细胞集落刺激因子支持 b) 白细胞 (WBC) 计数 > 2,500/μL c) 淋巴细胞计数 > 500/μL d) 血清白蛋白 > 2.5 g/dL e) 血小板计数 ≥ 100,000/μL 在用于确定资格的实验室测试后 2 周内未输血 f) 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，患者可以输血或接受红细胞生成治疗以满足此标准 g) 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ) 和碱性磷酸酶 (ALK) ≤ 2.5 × ULN，但以下情况除外：有记录的肝转移患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN；记录有肝或骨转移的患者：ALK ≤ 5 × ULN。

    h) 血清胆红素≤ 1.5 × ULN。 血清胆红素水平 ≤ 3 × ULN 的已知吉尔伯特综合征患者可以入组 i) 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN

13. 对于可能生育的女性患者，同意保持禁欲（避免异性性交）或使用高效避孕方法，如果在治疗期间持续和正确使用，每年失败率 < 1%，并且在最后一剂 atezolizumab 后至少 5 个月。

    1. 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力)
    2. 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术和确定的、正确使用抑制排卵的激素避孕药（雌激素和孕激素联合激素避孕药，或与排卵相关的纯孕激素激素避孕药）抑制排卵以及另一种始终含有杀精子剂的额外屏障方法）、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
    3. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
    4. 由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。
    5. 非绝经后（≥ 12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育的女性必须在开始研究药物前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。

排除标准

癌症特异性排除标准

1. ECOG 体能状态 >2 的患者
2. 在筛查和之前的影像学评估期间通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 评估确定的活跃或未治疗的 CNS 转移
3. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗或先前诊断和治疗的脊髓压迫没有证据表明疾病在开始研究治疗前已临床稳定 > 2 周
4. 软脑膜病。
5. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。
6. 无法控制的高钙血症（>1.5 mmol/L 离子钙或 >3 mmol/L 校正血清钙）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症（接受双膦酸盐治疗或地诺单抗专门用于预防骨骼事件且未接受双膦酸盐治疗或地诺单抗的患者）有临床显着高钙血症的病史是合格的；在入组前接受狄诺塞麦预防或治疗轻度高钙血症的患者必须愿意并有资格停止使用并在研究期间用双膦酸盐代替。）
7. 筛选前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的患者除外（例如 预期 5 年 OS > 90%) 治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的的乳腺导管原位癌手术治疗）意图）。
8. NCI CTCAE 3 级或更高级别的毒性，由于任何先前的治疗（例如，放疗）（不包括脱发），没有显示出改善，并且被严格认为会干扰当前的研究药物治疗，特别关注先前对抗 PD1 药物的毒性。

一般医疗排除标准

1. 怀孕或哺乳期妇女，或打算在研究期间怀孕的妇女。 有生育能力的女性，包括进行过输卵管结扎的女性，必须在开始研究药物前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。

2. 自身免疫病史。 例外情况是：

   a) 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能有资格参加本研究。

   b) 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者有资格参加本研究。

   c) 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），只要他们满足以下条件：

   • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
   • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇
   • 在过去 12 个月内没有需要补骨脂素加紫外线辐射 (PUVA)、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服类固醇治疗的基础疾病急性恶化
3. 特发性肺纤维化 (IPF)、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

4. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知阳性

   a) 如果没有提示 HIV 感染的临床症状和体征，则不需要进行检测。

   b) 有 HIV 病史/或 HIV 症状的患者只有在血清学检测呈阴性时才有资格。

5. 已知活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或已知活动性丙型肝炎存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和乙型肝炎表面抗体 [HBsAb] 且不存在 HBsAg）符合条件。 如果 HBcAb 呈阳性且 HBsAb 和 HBsAg 呈阴性，则必须进行 HBV DNA 检测，在这种情况下，阳性病毒血症会使患者不符合资格。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
6. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

7. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 (NYHA) 心脏病（II 级或更高级别）、开始研究治疗前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。

   a) 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案，并咨询心脏病专家（如果合适）。

8. 在开始研究治疗前 4 周内接受过除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
9. 既往同种异体骨髓移植或实体器官移植
10. 任何严重的医学状况（包括代谢功能障碍、体格检查发现）或临床实验室检查异常，根据研究者的判断，妨碍患者安全参与和完成研究或可能影响结果的解释或使患者治疗并发症的风险很高
11. 根据研究者的判断，患有可能影响能力或遵守研究方案的疾病或状况的患者
12. 在开始研究治疗之前的 28 天内，使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项以肺癌治疗为目的的临床研究

与 atezolizumab 相关的排除标准

1. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
2. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
3. 口服或静脉注射抗生素治疗。 因此，患者需要从任何需要抗生素的感染中恢复过来。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。
4. 在开始研究治疗前 4 周内接种减毒活疫苗或预计在研究期间需要接种减毒活疫苗 a) 允许接种流感疫苗，但应在流感季节接种。 但是，患者不得在开始研究治疗前 4 周内、研究期间的任何时间或最后一次 atezolizumab 给药后 5 个月内接种活的减毒流感疫苗（例如 FluMist®）。

5. 先前使用 CD137 激动剂或抗 PD-L1 治疗性抗体进行过治疗。 如果满足以下要求，则可以招募先前接受过抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 治疗的患者：

   a) 从最后一次抗 CTLA-4 给药起至少 6 周 b) 没有抗 CTLA-4 的严重免疫相关不良反应史（NCI CTCAE 3 级和 4 级）

6. 用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）

7. 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以在与医疗监督员讨论并批准后参加研究。

   a) 允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及小剂量补充性皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全。

8. 对需要类固醇预处理的 IV 造影剂有过敏反应史的患者应通过 MRI 进行基线和后续肿瘤评估。
9. 不愿停止传统草药治疗的患者

与放疗相关的排除标准

1. 先前受过最大允许剂量照射的病灶。