Atezolizumab Plus 8 Gy:n yksijakeinen sädehoito edistyneen oligoprogressiivisen NSCLC:n hoitoon

Sisällyttämiskriteerit

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Mies tai nainen iältään ≥ 18 vuotta
3. Kyky noudattaa tutkimusprotokollan menettelyjä tutkijan harkinnan mukaan
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen (vaihe IV) NSCLC:n diagnoosi American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. painoksen mukaan
5. Ei havaittu herkistävää EGFR-mutaatiota (L858R tai eksoni 19 deleetiot), ALK-fuusioonkogeeniä tai ROS1-uudelleenjärjestelyä

6. Edistyminen yhteen kemoterapialinjaan, joka määritellään seuraavasti: a) Platina-dupletti.

   b) Jos potilaat eivät ole kelvollisia platinaa sisältäviin hoito-ohjelmiin, mutta muutoin ovat tämän tutkimuksen muiden sisällyttämistä ja poissulkemista koskevien kriteerien mukaisia, vaaditaan vähintään yksi monokemoterapiasarja.

   c) Poikkeuksena potilaat, joilla on oligoprogressio pelkästään anti-PD-1-aineilla ja joille tutkija pitää etäpesäkkeiden paikallista hoitoa ja immunoterapian jatkamista tarkoituksenmukaisena (eli eivät olisi kelvollisia toisen linjan hoitoon), voidaan ottaa mukaan ilman aikaisempaa kemoterapialinjaa. . Tässä tapauksessa tarvitaan hankejohtajan hyväksyntä.

7. Eteneminen anti-PD-1-aineeksi, joko kemoterapiaan yhdistettynä tai monoterapiana (esim. pembrolitsumabi tai nivolumabi)
8. Elinajanodote ≥ 8 viikkoa

9. Potilaat, joilla on hoidettuja, oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella.
   2. Vain supratentoriaaliset ja pikkuaivometastaasit sallitaan (eli etäpesäkkeitä ei väliaivoissa, ponissa, ydinytimessä tai selkäytimessä).
   3. Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena.
   4. Ei stereotaktista säteilyä 7 vuorokauden aikana eikä kokoaivosäteilyä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
   5. Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä.
   6. Potilaille, joilla on seulontatutkimuksessa havaittu uusia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, tulee saada sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi. Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia ilman ylimääräistä aivoskannausta ennen tutkimushoidon aloittamista, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät, mukaan lukien kliininen vahvistus siitä, ettei taudin väliaikaisesta etenemisestä ole näyttöä.
10. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos taudin eteneminen on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa, koska säteily ja aiemmin säteilytetty vaurio ei ole ainoa sairauskohta.

11. Oligoprogressiivinen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

    1. Vähintään 1 ja enintään 4 etenevää vauriota (enintään 3 elintä yhteensä ja 3 vauriota elintä kohti, paitsi luustovaurioita) positroniemissiotomografia-tietokonetomografialla (PET-CT) arvioituna (kontrastitehostettu).
    2. Etenemisen määrittely tehdään RECIST 1.1 -kriteerien mukaan (uudet tai lisääntyneet jo olemassa olevat leesiot).

12. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista:

    a) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 500 solua/μl ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää b) Valkosolujen määrä > 2 500/μL c) Lymfosyyttien määrä > 500/μL d) Seerumin albumiini > 2,5 g/dl määrä ≥ 100 000/μL ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä kelpoisuuden määrittämiseen käytetystä laboratoriokokeesta f) Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, potilaalle voidaan antaa verensiirto tai saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi. g) Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi ) ja alkalinen fosfataasi (ALK) ≤ 2,5 × ULN seuraavin poikkeuksin: potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALT ≤ 5 × ULN; potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × ULN. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan i) Seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 × ULN

13. Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat suostuvat pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein hoidon aikana. vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

    1. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) )
    2. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi ja vakiintunut, oikea hormonaalisten ehkäisyvälineiden käyttö, jotka estävät ovulaatiota (yhdistelmä estrogeenia ja progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy tai vain progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy). ovulaation esto yhdessä muun lisäestemenetelmän kanssa, joka sisältää aina siittiöiden torjunta-aineen), hormoneja vapauttavien kohdunsisäisten laitteiden ja kuparisten kohdunsisäisten laitteiden kanssa
    3. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    4. Suun kautta otettava ehkäisy tulee aina yhdistää ylimääräiseen ehkäisymenetelmään mahdollisen yhteisvaikutuksen vuoksi tutkimuslääkkeen kanssa.
    5. Naisilla, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukautta ei-hoidosta johtuvaa kuukautisia) tai kirurgisesti steriilejä, on saatava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit

Syöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joiden ECOG-suorituskykytila ​​>2
2. Aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet määritettynä aivojen tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) seulonnan ja aiempien radiografisten arvioiden aikana
3. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili > 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
4. Leptomeningeaalinen sairaus.
5. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
6. Hallitsematon hyperkalsemia (>1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai >3 mmol/l korjattua seerumin kalsiumia) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä (potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa tai denosumabia erityisesti luustosairauksien ehkäisemiseksi ja jotka eivät potilailla, joilla on ollut kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia; potilaiden, jotka saavat denosumabia ehkäisemään tai lievän hyperkalsemian hoitoon ennen ilmoittautumista, on oltava halukkaita ja kelpoisia lopettamaan sen käyttö ja korvaamaan se bisfosfonaatilla tutkimuksen aikana.)
7. Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen (esim. odotettu 5-vuoden elinikä > 90 %) hoidettu odotetulla parantavalla lopputuloksella (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella, rintatiehyesyöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla aineella tahallisuus).
8. NCI CTCAE:n asteen 3 tai korkeampi toksisuus, joka johtuu aikaisemmasta hoidosta (esim. sädehoidosta) (lukuun ottamatta hiustenlähtöä), jotka eivät ole osoittaneet paranemista ja joiden katsotaan ehdottomasti häiritsevän nykyistä tutkimuslääkitystä, kiinnittäen erityistä huomiota aikaisempaan toksisuuteen anti-PD1-aineille.

Yleiset lääketieteelliset poissulkemiskriteerit

1. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, mukaan lukien naiset, joille on tehty munanjohdinsidonta, on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

2. Autoimmuunisairauden historia. Poikkeuksia ovat:

   a) Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasenkorvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.

   b) Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat stabiilia insuliiniannoksia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

   c) Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

   • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
   • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja
   • Ei akuutteja perussairauden pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana, jotka vaatisivat hoitoa joko psoraleenilla ja ultraviolettisäteilyllä (PUVA), metotreksaatilla, retinoideilla, biologisilla aineilla, suun kautta otetuilla kalsineuriinin estäjillä tai voimakkailla tai oraalisilla steroideilla
3. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF), organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.

4. Tunnettu positiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)

   a) Testausta ei vaadita, jos HIV-infektioon viittaavia kliinisiä oireita ja merkkejä ei ole.

   b) Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV-tartuntaa/tai oireita, ovat kelpoisia vain, jos serologiset testit ovat negatiivisia.

5. Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testiksi seulonnassa) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C a) Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBcAb] ja hepatiitti B -pinnan vasta-aineen [HBsAb] läsnäolo ja HBsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia. HBV DNA -testi tulee tehdä, jos HBcAb on positiivinen ja HBsAb ja HBsAg negatiiviset, ja tässä tapauksessa positiivinen viremia sulkee potilaan kelpoisuuden pois. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
6. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

7. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris.

   a) Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %, on oltava vakaalla lääketieteellisellä ohjelmalla, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, neuvoteltuaan tarvittaessa kardiologi.

8. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
9. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elin
10. Mikä tahansa vakava sairaus (mukaan lukien aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydös) tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka tutkijan arvion mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan potilaan korkea riski saada hoidon komplikaatioita
11. Potilaat, joilla on sairaus tai tila, joka voi häiritä kapasiteettia tai tutkimusprotokollan noudattamista tutkijan arvion mukaan
12. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen keuhkosyövän hoitotarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

Atetsolitsumabiin liittyvät poissulkemiskriteerit

1. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
2. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille
3. Oraalinen tai IV antibioottihoito. Potilaiden on siis parantunut kaikista antibiootteja vaativista infektioista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion ehkäisyyn tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia.
4. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai oletus, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana a) Influenssarokotus on sallittu, mutta se tulee antaa influenssakauden aikana. Potilaat eivät kuitenkaan saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, missään vaiheessa tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta.

5. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai terapeuttisilla anti-PD-L1-vasta-aineilla. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa antisytotoksista T-lymfosyyteihin liittyvää antigeeni 4 (CTLA-4) -hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos seuraavat vaatimukset täyttyvät:

   a) Vähintään 6 viikkoa viimeisestä anti-CTLA-4-annoksesta b) Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia anti-CTLA-4:stä (NCI CTCAE Grade 3 and 4)

6. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet)

7. Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa ja he ovat hyväksyneet sen.

   a) Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille ja pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan on sallittua.

8. Potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita suonensisäisestä varjoaineesta, joka vaatii esihoitoa steroidilla, tulee tehdä magneettikuvaustutkimuksella lähtötilanne ja myöhemmät kasvainarvioinnit.
9. Potilaat, jotka eivät halua lopettaa hoitoa perinteisillä kasviperäisillä lääkkeillä

Sädehoitoon liittyvät poissulkemiskriteerit

1. Aiemmin säteilytetyt leesiot, jotka ovat saaneet suurimman sallitun annoksen.