Atezolizumab Plus 8 Gy Radioterapia a frazione singola per NSCLC oligoprogressivo avanzato

Criterio di inclusione

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni
3. Capacità di rispettare le procedure del protocollo di studio, a giudizio dello sperimentatore
4. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC metastatico (stadio IV) secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. Nessuna mutazione sensibilizzante dell'EGFR (delezioni L858R o esone 19), oncogene di fusione ALK o riarrangiamento ROS1 rilevato

6. Progredendo verso una linea di chemioterapia definita come segue: a) Doppietta di platino.

   b) Nel caso in cui i pazienti non siano idonei per i regimi contenenti platino ma siano comunque conformi agli altri criteri di inclusione-esclusione del presente studio, è richiesta almeno una linea di monochemioterapia.

   c) In via eccezionale, i pazienti con oligoprogressione ai soli agenti anti PD-1 per i quali lo sperimentatore considera appropriato il trattamento locale delle metastasi e la continuazione dell'immunoterapia (ovvero non sarebbero idonei per il trattamento di 2a linea) possono essere arruolati senza una precedente linea di chemioterapia . In questo caso è necessaria l'approvazione del Project Leader.

7. Progressione verso un agente anti-PD-1, associato alla chemioterapia o in monoterapia (ad es. pembrolizumab o nivolumab)
8. Aspettativa di vita ≥ 8 settimane

9. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate e asintomatiche sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   1. Malattia misurabile al di fuori del SNC.
   2. Sono consentite solo metastasi sopratentoriali e cerebellari (cioè nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
   3. Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti.
   4. Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   5. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening.
   6. I pazienti con nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate alla scansione di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi del SNC. Dopo il trattamento, questi pazienti possono quindi essere idonei senza la necessità di un'ulteriore scansione cerebrale prima di iniziare il trattamento in studio, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti, inclusa la conferma clinica dell'assenza di evidenza di progressione temporanea della malattia
10. Malattia misurabile da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito poiché la radiazione e la lesione precedentemente irradiata non sono l'unica sede della malattia.

11. Malattia oligoprogressiva definita come segue:

    1. Un minimo di 1 e un massimo di 4 lesioni in progressione (con un massimo di 3 organi totali e 3 lesioni per organo, ad eccezione delle lesioni scheletriche) come valutato da una scansione PET-TC (tomografia computerizzata a emissione di positroni) (con mezzo di contrasto).
    2. La definizione di progressione è data dai criteri RECIST 1.1 (nuove lesioni o aumento di quelle preesistenti).

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    a) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti b) Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2.500/μL c) Conta dei linfociti > 500/μL d) Albumina sierica > 2,5 g/dL e) Piastrine conta ≥ 100.000/μL senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità f) Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, i pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio g) Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT ) e fosfatasi alcalina (ALK) ≤ 2,5 × ULN con le seguenti eccezioni: pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN; pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN. Possono essere arruolati pazienti con sindrome di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN i) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN

13. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile accettare di mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare forme altamente efficaci di metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

    1. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero )
    2. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile e l'uso appropriato e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione (contraccezione ormonale combinata contenente estrogeni e progestinici o contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata a inibizione dell'ovulazione insieme ad un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida), dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
    3. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    4. La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con il farmaco oggetto dello studio.
    5. Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

Criteri di esclusione specifici per cancro

1. Pazienti con un Performance status ECOG >2
2. Metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, come determinato dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla valutazione della risonanza magnetica (MRI) del cervello durante lo screening e precedenti valutazioni radiografiche
3. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Malattia leptomeningea.
5. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
6. Ipercalcemia non controllata (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato o >3 mmol/L di calcio sierico corretto) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab (pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificatamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa sono ammissibili; i pazienti che ricevono denosumab per prevenire o per lieve ipercalcemia prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a interromperne l'uso e sostituirlo con un bifosfonato invece durante lo studio.)
7. Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo, carcinoma duttale mammario in situ trattato chirurgicamente con intento).
8. Tossicità di grado 3 NCI CTCAE o superiore dovute a qualsiasi terapia precedente (ad es. Radioterapia) (esclusa l'alopecia), che non hanno mostrato miglioramenti e sono strettamente considerate interferire con l'attuale farmaco in studio, con particolare attenzione alla precedente tossicità agli agenti anti-PD1.

Criteri generali di esclusione medica

1. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube, devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

2. Storia della malattia autoimmune. Le eccezioni sono:

   a) I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere eleggibili per questo studio.

   b) I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio.

   c) I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

   • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
   • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi che richieda trattamento con psoraleni più radiazioni ultraviolette (PUVA), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o steroidi ad alta potenza o orali
3. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (IPF), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

4. Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

   a) Il test non è richiesto in assenza di sintomi e segni clinici suggestivi di infezione da HIV.

   b) I pazienti con una storia pregressa di/o sintomi di HIV sono eleggibili solo se i test sierologici sono negativi.

5. Epatite B attiva nota (cronica o acuta; definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite C attiva nota a) Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb] e anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. Il test HBV DNA deve essere eseguito se HBcAb è positivo e HBsAb e HBsAg sono negativi e, in questo caso, una viremia positiva esclude il paziente dall'idoneità. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
6. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave

7. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmie instabili o angina instabile.

   a) I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.

8. Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
9. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
10. Qualsiasi grave condizione medica (inclusa disfunzione metabolica, riscontro dell'esame fisico) o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche
11. Pazienti con una malattia o una condizione che può interferire con la capacità o la conformità con il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore
12. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico per il cancro del polmone entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione relativi ad atezolizumab

1. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
2. Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
3. Trattamento antibiotico orale o IV. I pazienti dovranno quindi essersi ripresi da qualsiasi infezione che richieda antibiotici. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.
4. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio a) La vaccinazione antinfluenzale è consentita, ma deve essere somministrata durante la stagione influenzale. Tuttavia, i pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, in qualsiasi momento durante lo studio o nei 5 mesi successivi all'ultima dose di atezolizumab.

5. Precedente trattamento con agonisti CD137 o anticorpi terapeutici anti-PD-L1. Possono essere arruolati pazienti che hanno avuto un precedente trattamento anti-citotossico antigene 4 associato ai linfociti T (CTLA-4), a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

   a) Almeno 6 settimane dall'ultima dose di anti-CTLA-4 b) Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)

6. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF])

7. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Medical Monitor.

   a) È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.

8. I pazienti con anamnesi di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni basali e successive del tumore mediante risonanza magnetica.
9. Pazienti non disposti a interrompere il trattamento con medicinali erboristici tradizionali

Criteri di esclusione relativi alla radioterapia

1. Lesioni precedentemente irradiate che hanno ricevuto la dose massima consentita.