Atezolizumab Plus 8 Gy Jednofrakční radioterapie pro pokročilý oligoprogresivní NSCLC

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Schopnost dodržovat postupy protokolu studie podle úsudku zkoušejícího
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického (stadie IV) NSCLC podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání
5. Nebyla zjištěna žádná senzibilizující mutace EGFR (delece L858R nebo exonu 19), fúzní onkogen ALK nebo přeuspořádání ROS1

6. Postup do jedné linie chemoterapie definované následovně: a) Platinový dublet.

   b) V případě, že pacienti nejsou vhodní pro režimy obsahující platinu, ale jinak splňují další kritéria pro zařazení a vyloučení podle této studie, je vyžadována alespoň jedna linie monochemoterapie.

   c) Výjimečně mohou být zařazeni pacienti s oligoprogresí na samotné anti PD-1 látky, u kterých zkoušející považuje lokální léčbu metastáz a pokračování v imunoterapii za vhodnou (tj. nebyli by způsobilí pro léčbu 2. linie), bez předchozí linie chemoterapie . V tomto případě je nutný souhlas vedoucího projektu.

7. Progrese na anti-PD-1 látku, buď spojenou s chemoterapií nebo jako monoterapie (např. pembrolizumab nebo nivolumab)
8. Očekávaná délka života ≥ 8 týdnů

9. Pacienti s léčenými asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   1. Měřitelné onemocnění mimo CNS.
   2. Jsou povoleny pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
   3. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce.
   4. Žádné stereotaktické záření během 7 dnů nebo záření celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
   5. Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií.
   6. Pacienti s novými asymptomatickými metastázami do CNS zjištěnými při screeningovém vyšetření musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS. Po léčbě mohou být tito pacienti způsobilí bez nutnosti dalšího skenování mozku před zahájením studijní léčby, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria, včetně klinického potvrzení, že neexistuje žádný důkaz přechodné progrese onemocnění
10. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě jednoznačně dokumentována od ozařování a dříve ozářená léze není jediným místem onemocnění.

11. Oligoprogresivní onemocnění definované takto:

    1. Minimálně 1 a maximálně 4 progredující léze (s až 3 celkovými orgány a 3 lézemi na orgán, kromě skeletálních lézí), jak bylo hodnoceno skenováním pozitronovou emisní tomografií-počítačová tomografie (PET-CT) (s vylepšeným kontrastem).
    2. Definice progrese se provádí podle kritérií RECIST 1.1 (nové léze nebo zvýšené již existující léze).

12. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    a) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů b) Počet bílých krvinek (WBC) > 2 500/μL c) Počet lymfocytů > 500/μL d) Sérový albumin > 2,5 g/dl e) Krevní destičky počet ≥ 100 000/μl bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti f) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, pacienti mohou dostat transfuzi nebo podstoupit erytropoetickou léčbu ke splnění tohoto kritéria g) Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT ) a alkalická fosfatáza (ALK) ≤ 2,5 × ULN s následujícími výjimkami: pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN; pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN i) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN

13. Pacientky ve fertilním věku souhlasí s tím, že zůstanou abstinenty (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat vysoce účinnou formu (formy) antikoncepčních metod, které mají za následek míru selhání < 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

    1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy )
    2. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci a zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci (kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a gestagen nebo hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibice ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou obsahující vždy spermicid), nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska
    3. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    4. Perorální antikoncepce by měla být vždy kombinována s další antikoncepční metodou kvůli potenciální interakci se studovaným lékem.
    5. Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu

1. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG >2
2. Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS, jak je stanoveno počítačovou tomografií (CT) nebo vyšetřením mozku magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického hodnocení
3. Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před zahájením studijní léčby
4. Leptomeningeální onemocnění.
5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
6. Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo >3 mmol/l korigovaného sérového vápníku) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem (pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab speciálně k prevenci kostních příhod a kteří ne mají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii, jsou způsobilí; pacienti, kteří dostávají denosumab k prevenci nebo kvůli mírné hyperkalcémii před zařazením, musí být ochotni a způsobilí přerušit jeho užívání a místo toho ho během studie nahradit bisfosfonátem.)
7. Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným kurativním výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem, duktální karcinom prsu in situ léčený chirurgicky s kurativní úmysl).
8. Toxicita NCI CTCAE stupně 3 nebo vyšší v důsledku jakékoli předchozí terapie (např. radioterapie) (vyjma alopecie), které neprokázaly zlepšení a jsou přísně považovány za interferující se současnou studijní medikací, se zvláštním zaměřením na předchozí toxicitu anti-PD1 látek.

Obecná lékařská vylučovací kritéria

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studie. Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly podvázání vejcovodů, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.

2. Autoimunitní onemocnění v anamnéze. Výjimky jsou:

   a) Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitním onemocněním na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.

   b) Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu.

   c) Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

   • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
   • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců vyžadující léčbu buď psoralenem a ultrafialovým zářením (PUVA), metotrexátem, retinoidy, biologickými látkami, perorálními inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinnými nebo perorálními steroidy
3. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (IPF), organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem indukovaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

4. Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)

   a) Testování není vyžadováno, pokud neexistují klinické příznaky a známky svědčící pro infekci HIV.

   b) Pacienti s anamnézou/nebo symptomy HIV jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou sérologické testy negativní.

5. Známá aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní; definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo známá aktivní hepatitida C a) Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAb] a nepřítomnost HBsAg). Test HBV DNA musí být proveden, pokud je HBcAb pozitivní a HBsAb a HBsAg negativní, a v tomto případě pozitivní virémie vylučuje pacienta ze způsobilosti. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
6. Závažné infekce během 4 týdnů před zahájením léčby ve studii, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii

7. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

   a) Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % musí mít stabilní léčebný režim, který je podle názoru ošetřujícího lékaře po konzultaci s lékařem optimalizován. případně kardiologa.

8. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
9. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
10. Jakýkoli závažný zdravotní stav (včetně metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření) nebo abnormality v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo znemožnit pacientovi s vysokým rizikem komplikací léčby
11. Pacienti s onemocněním nebo stavem, který může narušovat kapacitu nebo soulad s protokolem studie, podle úsudku zkoušejícího
12. Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem pro rakovinu plic během 28 dnů před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení související s atezolizumabem

1. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
2. Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
3. Perorální nebo IV antibiotická léčba. Pacienti se tak budou muset zotavit z jakékoli infekce vyžadující antibiotika. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
4. Podání živé, oslabené vakcíny do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována a) Očkování proti chřipce je povoleno, ale mělo by být podáno během chřipkové sezóny. Pacienti však nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, kdykoli během studie nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

5. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapeutickými protilátkami anti-PD-L1. Pacienti, kteří dříve podstoupili anticytotoxickou léčbu antigenem 4 spojeným s T lymfocyty (CTLA-4), mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

   a) Minimálně 6 týdnů od poslední dávky anti-CTLA-4 b) Žádná historie závažných imunitních nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4)

6. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky (mimo jiné včetně prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF])

7. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení lékařským monitorem.

   a) Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách u adrenokortikální insuficience je povoleno.

8. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčbu steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI.
9. Pacienti nejsou ochotni ukončit léčbu tradičními rostlinnými léky

Kritéria vyloučení související s radioterapií

1. Dříve ozářené léze, které dostaly maximální přípustnou dávku.