Atezolizumab Plus 8 Gy egyfrakciós sugárterápia előrehaladott oligoprogresszív NSLC esetén

Befogadási kritériumok

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. Férfi vagy nő 18 évesnél idősebb
3. Képes betartani a vizsgálati protokoll eljárásait, a vizsgáló megítélése szerint
4. A metasztatikus (IV. stádiumú) NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) 8. kiadása szerint
5. Nem észleltek érzékenyítő EGFR mutációt (L858R vagy exon 19 deléció), ALK fúziós onkogént vagy ROS1 átrendeződést

6. A kemoterápia egyik vonalába való előrelépés, a következőképpen definiálva: a) Platina-dublett.

   b) Abban az esetben, ha a betegek nem jogosultak platina tartalmú kezelésekre, de egyébként megfelelnek a jelen vizsgálat egyéb befogadási-kizárási kritériumainak, legalább egy sor monokemoterápia szükséges.

   c) Kivételt képeznek azok a betegek, akiknél csak a PD-1 ellenes szerek oligoprogressziója van, és akiknél a vizsgáló megfelelőnek tartja a metasztázisok helyi kezelését és az immunterápia folytatását (azaz nem lennének alkalmasak a 2. vonalbeli kezelésre), előzetes kemoterápia nélkül is besorolhatók. . Ebben az esetben a projektvezető jóváhagyása szükséges.

7. Egy anti-PD-1 ágenssé válás, akár kemoterápiával együtt, akár monoterápiaként (pl. pembrolizumab vagy nivolumab)
8. Várható élettartam ≥ 8 hét

9. A kezelt, tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

   1. A központi idegrendszeren kívül mérhető betegség.
   2. Csak supratentorialis és cerebelláris metasztázisok megengedettek (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben).
   3. Nincs szükség folyamatos kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; görcsoldók stabil dózisban megengedettek.
   4. Nincs sztereotaxiás sugárzás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül.
   5. A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között nincs bizonyíték átmeneti progresszióra.
   6. Azoknak a betegeknek, akiknél a szűrés során új, tünetmentes központi idegrendszeri áttéteket észleltek, sugárkezelést és/vagy műtétet kell végezni a központi idegrendszeri áttétek miatt. A kezelést követően ezek a betegek alkalmassá válhatnak anélkül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt további agyi szkennelésre lenne szükség, ha minden egyéb kritérium teljesül, beleértve a betegség átmeneti progressziójának hiányának klinikai megerősítését.
10. Mérhető betegség a RECIST v1.1-gyel. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progressziója egyértelműen dokumentált azon a helyen, mivel a besugárzás és a korábban besugárzott elváltozás nem az egyetlen betegség helye.

11. Az oligoprogresszív betegség a következőképpen definiálható:

    1. Legalább 1 és legfeljebb 4 előrehaladó elváltozás (legfeljebb 3 teljes szervvel és szervenként 3 elváltozással, kivéve a csontváz elváltozásokat), a pozitronemissziós tomográfia-számítógépes tomográfia (PET-CT) vizsgálat alapján (kontrasztjavított).
    2. A progresszió meghatározása a RECIST 1.1 kritériumok alapján történik (új elváltozások vagy megnövekedett, már meglévő elváltozások).

12. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kapott alábbi laboratóriumi eredmények határoznak meg:

    a) Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/μL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül b) Fehérvérsejtszám > 2500/μL c) Limfocitaszám > 500/μL d) Szérum albumin > 2,5 g/dl szám ≥ 100 000/μL transzfúzió nélkül az alkalmasság megállapítására használt laboratóriumi vizsgálattól számított 2 héten belül f) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, a betegek transzfúzióban részesíthetők vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak. g) Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz ), és az alkalikus foszfatáz (ALK) ≤ 2,5 × ULN, a következő kivételekkel: dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN; dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ 3 × ULN

13. A fogamzóképes korú nőbetegek beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradjanak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek a kezelési időszak alatt következetesen és helyesen alkalmazva évi 1%-os sikertelenséget eredményeznek. legalább 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagját követően.

    1. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) )
    2. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával járó fogamzásgátló módszerek közé tartozik például a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás és az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók (kombinált ösztrogén és progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlás, vagy csak progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlás, amelyhez társul az ovuláció gátlása egy másik, mindig spermicidet tartalmazó kiegészítő barrier módszerrel együtt), hormonfelszabadító intrauterin eszközök és réz méhen belüli eszközök
    3. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    4. Az orális fogamzásgátlást mindig egy további fogamzásgátló módszerrel kell kombinálni a vizsgált gyógyszerrel való lehetséges kölcsönhatás miatt.
    5. A nem posztmenopauzás (≥ 12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg steril nőknek negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt 14 napon belül.

Kizárási kritériumok

Rákspecifikus kizárási kritériumok

1. Betegek, akiknek ECOG Performance státusza >2
2. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok az agy számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) értékelése alapján a szűrés és az előzetes radiográfiai értékelés során
3. A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt bizonyított volna, hogy a betegség klinikailag stabil volt több mint 2 hétig
4. Leptomeningealis betegség.
5. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.
6. Nem kontrollált hiperkalcémia (>1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy >3 mmol/l korrigált szérumkalcium) vagy tüneti hiperkalcémia, amely biszfoszfonát-terápia vagy denosumab folyamatos alkalmazását igényli (azok a betegek, akik kifejezetten a csontrendszeri események megelőzésére kapnak biszfoszfonát- vagy denosumabot, és nem a kórelőzményben klinikailag jelentős hiperkalcémia szerepel; azoknak a betegeknek, akik a felvétel előtt denosumabot kapnak enyhe hiperkalcémia megelőzésére vagy enyhe hypercalcaemia kezelésére, hajlandónak és alkalmasnak kell lenniük arra, hogy abbahagyják a használatát, és helyette biszfoszfonáttal helyettesítsék a vizsgálat ideje alatt.)
7. Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. várható 5 éves életkor > 90%) a várt gyógyító eredménnyel kezelt (például megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarák, in situ sebészileg gyógyító kezeléssel kezelt emlőcsatorna karcinóma elszánt).
8. NCI CTCAE 3. fokozatú vagy magasabb fokú toxicitások bármely korábbi terápia (pl. sugárterápia) miatt (kivéve az alopecia), amelyek nem mutattak javulást, és szigorúan úgy tekintik, hogy befolyásolják a jelenlegi vizsgálati gyógyszeres kezelést, különös tekintettel az anti-PD1 szerek korábbi toxicitására.

Általános orvosi kizárási kritériumok

1. Olyan nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy terhességet terveznek a vizsgálat alatt. Fogamzóképes korban lévő nőknek, beleértve a petevezeték-lekötésen átesett nőket is, negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt 14 napon belül.

2. Autoimmun betegségek története. Kivételek a következők:

   a) Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.

   b) Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, alkalmasak a vizsgálatra.

   c) Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

   • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
   • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi szteroidokra van szükség
   • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely kezelést igényelt volna akár psoralen plusz ultraibolya sugárzással (PUVA), metotrexáttal, retinoidokkal, biológiai szerekkel, orális kalcineurin-gátlókkal vagy nagy hatásfokú vagy orális szteroidokkal.
3. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (IPF), tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.

4. Ismert pozitivitás a humán immunhiány vírusra (HIV)

   a) HIV-fertőzésre utaló klinikai tünetek és jelek hiányában nincs szükség vizsgálatra.

   b) Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében HIV-fertőzés/vagy tünetek szerepeltek, csak akkor vehetők igénybe, ha a szerológiai tesztek negatívak.

5. Ismert aktív hepatitis B (krónikus vagy akut; pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] tesztet mutatott a szűréskor) vagy ismerten aktív hepatitis C a) Olyan betegek, akiknél korábban volt hepatitis B vírus (HBV) fertőzés vagy megszűnt a HBV fertőzés (definíció szerint: hepatitis B magantitest [HBcAb] és hepatitis B felszíni antitest [HBsAb] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak. HBV DNS tesztet kell végezni, ha a HBcAb pozitív és a HBsAb és a HBsAg negatív, és ebben az esetben a pozitív virémia kizárja a beteget a jogosultságból. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
6. Súlyos fertőzések a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést

7. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina.

   a) Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben vagy a bal kamrai ejekciós frakcióban (LVEF) < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált kezelési rendet kell alkalmazniuk, egyeztetve szükség esetén kardiológus.

8. A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége
9. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés
10. Bármilyen súlyos egészségügyi állapot (beleértve az anyagcserezavart, a fizikális vizsgálat leletét) vagy a klinikai laboratóriumi vizsgálatok olyan eltérése, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárja a páciens biztonságos részvételét a vizsgálatban és annak befejezését, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését vagy a beteget magas a kezelési szövődmények kockázata
11. Olyan betegségben vagy állapotban szenvedő betegek, akik a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatják a kapacitást vagy a vizsgálati protokollnak való megfelelést
12. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy más, tüdőrák terápiás célú klinikai vizsgálatban való részvétel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

Az atezolizumabbal kapcsolatos kizárási kritériumok

1. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
2. Ismert túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelődő biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
3. Orális vagy IV antibiotikus kezelés. A betegeknek tehát fel kell gyógyulniuk minden olyan fertőzésből, amely antibiotikumot igényel. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
4. Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során a) Az influenza elleni védőoltás megengedett, de az influenza szezonban kell beadni. Mindazonáltal a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, a vizsgálat során bármikor, illetve az utolsó atezolizumab adagot követő 5 hónapon belül.

5. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy anti-PD-L1 terápiás antitestekkel. Azok a betegek, akik korábban anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén 4 (CTLA-4) kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők részt a felvételben:

   a) Legalább 6 héttel az utolsó anti-CTLA-4 adag beadása után b) A kórelőzményben nem szerepelt az anti-CTLA-4 (NCI CTCAE 3. és 4. fokozat) súlyos, immunrendszerrel összefüggő káros hatása.

6. Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket)

7. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (például egyszeri dexametazon dózist hányingerre), a Medical Monitorral folytatott megbeszélés és jóváhagyás után bevonhatók a vizsgálatba.

   a) Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon), mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.

8. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében allergiás reakciók fordultak elő intravénás kontrasztanyagra, és szteroidos előkezelést igényelnek, a kiindulási és az azt követő tumorvizsgálatot MRI-vel kell elvégezni.
9. A betegek nem hajlandók abbahagyni a hagyományos gyógynövényekkel végzett kezelést

A sugárterápiával kapcsolatos kizárási kritériumok

1. Korábban besugárzott léziók, amelyek megkapták a maximálisan megengedett dózist.