Atezolizumab Plus 8 Gy Einzelfraktions-Strahlentherapie bei fortgeschrittenem oligoprogressivem NSCLC

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Fähigkeit, die Verfahren des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
4. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten (Stadium IV) NSCLC gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC).
5. Keine sensibilisierende EGFR-Mutation (L858R oder Exon 19-Deletionen), ALK-Fusionsonkogen oder ROS1-Umlagerung nachgewiesen

6. Fortschreiten zu einer Linie der Chemotherapie, die wie folgt definiert ist: a) Ein Platin-Dublett.

   b) Im Falle von Patienten, die für platinhaltige Therapien nicht geeignet sind, aber ansonsten die anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien der vorliegenden Studie erfüllen, ist mindestens eine Monochemotherapielinie erforderlich.

   c) Als Ausnahme können Patienten mit Oligoprogression zu Anti-PD-1-Mitteln allein, bei denen der Prüfarzt eine lokale Behandlung von Metastasen und eine Fortsetzung der Immuntherapie für angemessen hält (d. h. für eine Zweitlinienbehandlung nicht geeignet wäre), ohne vorherige Chemotherapie aufgenommen werden . In diesem Fall ist eine Genehmigung durch den Projektleiter erforderlich.

7. Übergang zu einem Anti-PD-1-Mittel, entweder in Verbindung mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie (z. B. Pembrolizumab oder Nivolumab)
8. Lebenserwartung ≥ 8 Wochen

9. Patienten mit behandelten, asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS.
   2. Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
   3. Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt.
   4. Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
   5. Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie.
   6. Patienten mit neuen asymptomatischen ZNS-Metastasen, die beim Screening-Scan entdeckt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder eine Operation wegen ZNS-Metastasen erhalten. Nach der Behandlung können diese Patienten dann ohne die Notwendigkeit eines zusätzlichen Gehirnscans vor Beginn der Studienbehandlung in Frage kommen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind, einschließlich der klinischen Bestätigung, dass keine Anzeichen einer zwischenzeitlichen Krankheitsprogression vorliegen
10. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn der Krankheitsverlauf an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde, da die Bestrahlung und die zuvor bestrahlte Läsion nicht der einzige Ort der Erkrankung sind.

11. Oligoprogressive Erkrankung, definiert wie folgt:

    1. Mindestens 1 und maximal 4 fortschreitende Läsionen (mit bis zu 3 Organen insgesamt und 3 Läsionen pro Organ, außer Skelettläsionen), wie durch einen Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET-CT)-Scan (kontrastverstärkt) beurteilt.
    2. Die Definition der Progression erfolgt anhand der RECIST-1.1-Kriterien (neue Läsionen oder Zunahme vorbestehender Läsionen).

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors b) Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 2.500/μl c) Lymphozytenzahl > 500/μl d) Serumalbumin > 2,5 g/dl e) Blutplättchen Zählung ≥ 100.000/μl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem zur Bestimmung der Eignung verwendeten Labortest f) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen g) Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT ) und alkalische Phosphatase (ALK) ≤ 2,5 × ULN mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN; Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden i) Serumkreatinin von ≤ 1,5 × ULN

13. Für weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung während des Behandlungszeitraums zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis.

    1. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat )
    2. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes und die etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen (kombinierte Östrogen- und Gestagen enthaltende hormonelle Verhütung oder hormonelle Verhütung nur mit Gestagen). Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält), hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren
    3. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    4. Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden.
    5. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien

Krebsspezifische Ausschlusskriterien

1. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus >2
2. Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, wie durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns während des Screenings und vorheriger radiologischer Beurteilungen festgestellt
3. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung klinisch stabil war
4. Leptomeningeale Krankheit.
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
6. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder > 3 mmol/l korrigiertes Serumkalzium) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert (Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die dies nicht tun eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanter Hyperkalzämie haben, sind geeignet; Patienten, die Denosumab zur Vorbeugung oder für eine leichte Hyperkalzämie vor der Aufnahme erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, die Anwendung von Denosumab einzustellen und es stattdessen während der Studie durch ein Bisphosphonat zu ersetzen.)
7. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %) behandelt mit erwartetem kurativem Ergebnis (z. B. adäquat behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, behandelt mit kurativer Absicht, duktales Mammakarzinom in situ, chirurgisch behandelt mit kurativem Ergebnis). Absicht).
8. Toxizitäten vom NCI CTCAE-Grad 3 oder höher aufgrund einer vorherigen Therapie (z. B. Strahlentherapie) (außer Alopezie), die keine Besserung gezeigt haben und streng als Interferenz mit der aktuellen Studienmedikation angesehen werden, mit besonderem Schwerpunkt auf vorheriger Toxizität gegenüber Anti-PD1-Mitteln.

Allgemeine medizinische Ausschlusskriterien

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die eine Tubenligatur hatten, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

2. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung. Ausnahmen sind:

   a) Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis von Schilddrüsen-Ersatzhormonen erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.

   b) Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind für diese Studie geeignet.

   c) Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
   • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die eine Behandlung mit Psoralen plus UV-Strahlung (PUVA), Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksamen oder oralen Steroiden erforderten
3. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (IPF), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

4. Bekannte Positivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV)

   a) Ohne klinische Symptome und Anzeichen, die auf eine HIV-Infektion hindeuten, ist ein Test nicht erforderlich.

   b) Patienten mit einer Vorgeschichte von/oder Symptomen von HIV sind nur förderfähig, wenn serologische Tests negativ sind.

5. Bekannte aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis C Vorhandensein von Hepatitis-B-Kernantikörpern [HBcAb] und Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern [HBsAb] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Ein HBV-DNA-Test muss durchgeführt werden, wenn HBcAb positiv und HBsAb und HBsAg negativ sind, und in diesem Fall schließt eine positive Virämie den Patienten von der Eignung aus. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
6. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.

   a) Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % müssen sich in Absprache mit einem stabilen medizinischen Regime befinden, das nach Meinung des behandelnden Arztes optimiert ist ggf. ein Kardiologe.

8. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
9. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
10. Jede schwerwiegende Erkrankung (einschließlich metabolischer Dysfunktion, Befund einer körperlichen Untersuchung) oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an und den Abschluss der Studie ausschließt oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten beeinträchtigen kann mit hohem Risiko für Behandlungskomplikationen
11. Patienten mit einer Krankheit oder einem Zustand, die die Kapazität oder die Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfers beeinträchtigen können
12. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht für Lungenkrebs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Atezolizumab

1. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
3. Orale oder intravenöse Antibiotikabehandlung. Die Patienten müssen sich daher von einer Infektion erholt haben, die Antibiotika erfordert. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
4. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird a) Die Grippeimpfung ist erlaubt, sollte aber während der Grippesaison verabreicht werden. Die Patienten dürfen jedoch keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, zu keinem Zeitpunkt während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erhalten.

5. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder therapeutischen Anti-PD-L1-Antikörpern. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen 4 (CTLA-4) erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

   a) Mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis von Anti-CTLA-4 b) Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (NCI CTCAE Grad 3 und 4)

6. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel)

7. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in die Studie aufgenommen werden.

   a) Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt.

8. Bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf i.v. Kontrastmittel in der Anamnese, die eine Vorbehandlung mit Steroiden erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden.
9. Patienten, die nicht bereit sind, die Behandlung mit traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln abzubrechen

Ausschlusskriterien in Bezug auf Strahlentherapie

1. Zuvor bestrahlte Läsionen, die die maximal zulässige Dosis erhalten haben.