Atezolizumab Plus 8 Gy Enkeltfraktion strålebehandling til avanceret oligoprogressiv NSCLC

Inklusionskriterier

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år
3. Evne til at overholde procedurerne i undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk (stadium IV) NSCLC ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave
5. Ingen sensibiliserende EGFR-mutation (L858R- eller exon 19-deletioner), ALK-fusionsonkogen eller ROS1-omlejring påvist

6. Fremgang til én linje af kemoterapi defineret som følger:a) En platin-dublet.

   b) I tilfælde af patienter, der ikke er egnede til platinholdige regimer, men ellers er i overensstemmelse med de andre inklusions-eksklusionskriterier i nærværende undersøgelse, kræves mindst én linje mono-kemoterapi.

   c) Som en undtagelse kan patienter med oligoprogression til anti-PD-1-midler alene, for hvem investigator anser lokal behandling af metastaser og fortsættelse af immunterapi for passende (dvs. ikke ville være berettiget til 2. linje behandling), blive indskrevet uden en tidligere linje med kemoterapi . I dette tilfælde er godkendelse fra projektlederen nødvendig.

7. Fremgang til et anti-PD-1-middel, enten forbundet med kemoterapi eller som monoterapi (f.eks. pembrolizumab eller nivolumab)
8. Forventet levetid ≥ 8 uger

9. Patienter med behandlede, asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   1. Målbar sygdom uden for CNS.
   2. Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
   3. Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt.
   4. Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   5. Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse.
   6. Patienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist ved screeningsskanningen skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser. Efter behandling kan disse patienter så være berettigede uden behov for en yderligere hjernescanning forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, hvis alle andre kriterier er opfyldt, inklusive klinisk bekræftelse af ingen tegn på midlertidig sygdomsprogression
10. Målbar sygdom ved RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted, da stråling og den tidligere bestrålede læsion ikke er det eneste sygdomssted.

11. Oligopogressiv sygdom defineret som følger:

    1. Minimum 1 og maksimalt 4 fremadskridende læsioner (med op til 3 samlede organer og 3 læsioner pr. organ, undtagen skeletlæsioner) som vurderet ved en Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET-CT) scanning (forstærket kontrast).
    2. Definition af progression er lavet af RECIST 1.1-kriterier (nye læsioner eller øgede allerede eksisterende).

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    a) Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 celler/μL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte b) Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2.500/μL c) Lymfocyttal > 500/μL d) Serumalbumin > 2,5 g/dL e) antal ≥ 100.000/μL uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme berettigelse f) Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, patienter kan blive transfunderet eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium g) Aspartat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase ), og alkalisk fosfatase (ALK) ≤ 2,5 × ULN med følgende undtagelser: patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALT ≤ 5 × ULN; patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienter med kendt Gilberts syndrom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 × ULN kan tilmeldes i) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

13. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder er enighed om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller at bruge meget effektive former for prævention, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

    1. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). )
    2. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering og etableret, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning (kombineret østrogen- og gestagenholdig hormonel prævention, eller hormonel prævention alene med gestagen forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel), hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber
    3. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    4. Oral prævention bør altid kombineres med en yderligere præventionsmetode på grund af en potentiel interaktion med undersøgelseslægemidlet.
    5. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile, skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.

Eksklusionskriterier

Kræftspecifikke eksklusionskriterier

1. Patienter med en ECOG-ydelsesstatus >2
2. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser som bestemt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering af hjernen under screening og tidligere radiografiske vurderinger
3. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
4. Leptomeningeal sygdom.
5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
6. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller >3 mmol/L korrigeret serumcalcium) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab (patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi er berettiget; patienter, der får denosumab for at forebygge eller for mild hypercalcæmi før indskrivning, skal være villige og berettigede til at afbryde brugen og erstatte det med et bisfosfonat i stedet, mens de er i undersøgelsen.)
7. Anamnese med anden malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. forventet 5-års OS > 90 %) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller planocellulær hudcancer, lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt, brystduktal carcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt).
8. NCI CTCAE Grad 3 eller højere toksiciteter på grund af enhver tidligere behandling (f.eks. strålebehandling) (eksklusive alopeci), som ikke har vist forbedring og strengt taget anses for at interferere med den aktuelle undersøgelsesmedicin, med særligt fokus på tidligere toksicitet over for anti-PD1-midler.

Generelle medicinske udelukkelseskriterier

1. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft en tubal ligering, skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.

2. Historie om autoimmun sygdom. Undtagelser er:

   a) Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være kvalificerede til denne undersøgelse.

   b) Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede til denne undersøgelse.

   c) Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

   • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke
   • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder, der kræver behandling med enten psoralen plus ultraviolet stråling (PUVA), methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale steroider
3. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF), organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

4. Kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV)

   a) Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske symptomer og tegn, der tyder på HIV-infektion.

   b) Patienter med en tidligere historie med/eller symptomer på HIV er kun kvalificerede, hvis serologiske test er negative.

5. Kendt aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller kendt aktiv hepatitis C a) Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og hepatitis B-overfladeantistof [HBsAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres, hvis HBcAb er positivt, og HBsAb og HBsAg er negative, og i dette tilfælde udelukker en positiv viræmi patienten fra berettigelse. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
6. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse

7. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.

   a) Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.

8. Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
9. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
10. Enhver alvorlig medicinsk tilstand (herunder metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse) eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller give patienten høj risiko for behandlingskomplikationer
11. Patienter med en sygdom eller tilstand, der kan forstyrre kapacitet eller overholdelse af undersøgelsesprotokollen, ifølge investigators vurdering
12. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med terapeutisk hensigt for lungekræften inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

Eksklusionskriterier relateret til atezolizumab

1. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
2. Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutika produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
3. Oral eller IV antibiotikabehandling. Patienterne skal derfor være kommet sig over enhver infektion, der kræver antibiotika. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.
4. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen a) Influenzavaccination er tilladt, men bør gives i influenzasæsonen. Patienter må dog ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, på noget tidspunkt under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

5. Forudgående behandling med CD137-agonister eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer. Patienter, som tidligere har haft anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) behandling, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

   a) Minimum 6 uger fra den sidste dosis af anti-CTLA-4 b) Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 og 4)

6. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler)

7. Patienter, der har modtaget akut, lav-dosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan optages i undersøgelsen efter diskussion med og godkendelse af Medical Monitor.

   a) Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.

8. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver forbehandling med steroid, bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger foretaget ved MR.
9. Patienter, der ikke er villige til at stoppe behandlingen med traditionelle naturlægemidler

Eksklusionskriterier relateret til strålebehandling

1. Tidligere bestrålede læsioner har modtaget den maksimalt tilladte dosis.