Radioterapia de Fração Única com Atezolizumabe Plus 8 Gy para NSCLC Oligoprogressivo Avançado

Critério de inclusão

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos
3. Capacidade de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC metastático (estágio IV) de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. Nenhuma mutação sensibilizadora do EGFR (L858R ou deleções do exon 19), oncogene de fusão ALK ou rearranjo ROS1 detectado

6. Progredindo para uma linha de quimioterapia definida da seguinte forma: a) Um duplo de platina.

   b) No caso de pacientes não elegíveis para regimes contendo platina, mas em conformidade com os outros critérios de inclusão-exclusão do presente estudo, pelo menos uma linha de monoquimioterapia é necessária.

   c) Como exceção, pacientes com oligoprogressão apenas para agentes anti PD-1 para os quais o investigador considera o tratamento local de metástases e a continuação da imunoterapia apropriados (ou seja, não seriam elegíveis para tratamento de 2ª linha) podem ser inscritos sem uma linha anterior de quimioterapia . Neste caso, é necessária a aprovação do Líder do Projeto.

7. Evoluir para um agente anti-PD-1, associado à quimioterapia ou como monoterapia (por exemplo, pembrolizumabe ou nivolumabe)
8. Expectativa de vida ≥ 8 semanas

9. Pacientes com metástases tratadas e assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   1. Doença mensurável fora do SNC.
   2. Somente metástases supratentoriais e cerebelares são permitidas (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
   3. Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC; anticonvulsivantes em uma dose estável permitida.
   4. Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
   5. Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem.
   6. Pacientes com novas metástases assintomáticas do SNC detectadas no exame de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do SNC. Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis sem a necessidade de uma varredura cerebral adicional antes de iniciar o tratamento do estudo, se todos os outros critérios forem atendidos, incluindo a confirmação clínica de nenhuma evidência de progressão intermediária da doença
10. Doença mensurável por RECIST v1.1. As lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local, uma vez que a radiação e a lesão previamente irradiada não são o único local da doença.

11. Doença oligoprogressiva definida da seguinte forma:

    1. Um mínimo de 1 e um máximo de 4 lesões progressivas (com até 3 órgãos totais e 3 lesões por órgão, exceto lesões esqueléticas), conforme avaliado por uma tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) (com contraste aprimorado).
    2. A definição da progressão é feita pelos critérios RECIST 1.1 (novas lesões ou aumento das pré-existentes).

12. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/μL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos b) Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 2.500/μL c) Contagem de linfócitos > 500/μL d) Albumina sérica > 2,5 g/dL e) Plaquetas contagem ≥ 100.000/μL sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade f) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a este critério g) Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT ) e fosfatase alcalina (ALK) ≤ 2,5 × LSN com as seguintes exceções: pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN; pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALK ≤ 5 × LSN.

    h) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos i) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN

13. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou para usar formas altamente eficazes de métodos contraceptivos que resultam em uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

    1. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero )
    2. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina e uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação (contracepção hormonal combinada de estrogênio e progestagênio ou contracepção hormonal apenas com progestagênio associada a inibição da ovulação junto com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida), dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
    3. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    4. A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma possível interação com o medicamento em estudo.
    5. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

Critérios de exclusão específicos do câncer

1. Pacientes com status de desempenho ECOG >2
2. Metástases do SNC ativas ou não tratadas, conforme determinado por tomografia computadorizada (TC) ou avaliação por ressonância magnética (MRI) do cérebro durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores
3. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
4. Doença leptomeníngea.
5. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
6. Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou >3 mmol/L de cálcio sérico corrigido) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe (pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm um histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis; os pacientes que estão recebendo denosumabe para prevenir ou para hipercalcemia leve antes da inscrição devem estar dispostos e elegíveis para descontinuar seu uso e substituí-lo por um bisfosfonato durante o estudo.)
7. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, SG esperada em 5 anos > 90%) tratada com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa, carcinoma ductal in situ da mama tratado cirurgicamente com curativo intenção).
8. NCI CTCAE Grau 3 ou toxicidades superiores devido a qualquer terapia anterior (por exemplo, radioterapia) (excluindo alopecia), que não mostraram melhora e são estritamente consideradas como interferindo com a medicação atual do estudo, com foco especial na toxicidade anterior aos agentes anti-PD1.

Critérios médicos gerais de exclusão

1. Mulheres grávidas ou lactantes, ou com intenção de engravidar durante o estudo. Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que fizeram laqueadura tubária, devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.

2. Histórico de doença autoimune. As exceções são:

   a) Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.

   b) Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de dose estável de insulina são elegíveis para este estudo.

   c) Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

   • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
   • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
   • Nenhuma exacerbação aguda da condição subjacente nos últimos 12 meses exigindo tratamento com psoraleno mais radiação ultravioleta (PUVA), metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou alta potência ou esteróides orais
3. História de fibrose pulmonar idiopática (FPI), pneumonia em organização (p. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

4. Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

   a) O teste não é necessário na ausência de sintomas e sinais clínicos sugestivos de infecção pelo HIV.

   b) Pacientes com histórico de/ou sintomas de HIV são elegíveis apenas se os testes sorológicos forem negativos.

5. Hepatite B ativa conhecida (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C ativa conhecida a) Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo de núcleo de hepatite B [HBcAb] e anticorpo de superfície de hepatite B [HBsAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de HBV DNA deve ser realizado se HBcAb for positivo e HBsAb e HBsAg forem negativos e, neste caso, uma viremia positiva exclui o paciente da elegibilidade. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
6. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

7. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo, arritmias instáveis ​​ou angina instável.

   a) Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.

8. Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
9. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido
10. Qualquer condição médica séria (incluindo disfunção metabólica, achado de exame físico) ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco para complicações do tratamento
11. Pacientes com uma doença ou condição que possa interferir na capacidade ou cumprimento do protocolo do estudo, de acordo com o julgamento do investigador
12. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro estudo clínico com intenção terapêutica para o câncer de pulmão dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo

Critérios de exclusão relacionados ao atezolizumabe

1. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
2. Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe
3. Tratamento antibiótico oral ou IV. Os pacientes, portanto, precisam ter se recuperado de qualquer infecção que exija antibióticos. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
4. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo a) A vacinação contra influenza é permitida, mas deve ser administrada durante a temporada de influenza. No entanto, os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, a qualquer momento durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

5. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou anticorpos terapêuticos anti-PD-L1. Os pacientes que receberam tratamento anterior com antígeno 4 associado a linfócitos T anticitotóxicos (CTLA-4) podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

   a) Mínimo de 6 semanas a partir da última dose de anti-CTLA-4 b) Sem história de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3 e 4)

6. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF])

7. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do Monitor Médico.

   a) O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos.

8. Pacientes com história de reação alérgica ao contraste IV que requerem pré-tratamento com esteróides devem ter avaliações iniciais e subseqüentes do tumor feitas por ressonância magnética.
9. Pacientes que não desejam interromper o tratamento com medicamentos fitoterápicos tradicionais

Critérios de exclusão relacionados à radioterapia

1. Lesões previamente irradiadas tendo recebido a dose máxima permitida.