Atezolizumab más 8 Gy de radioterapia de fracción única para NSCLC oligoprogresivo avanzado

Criterios de inclusión

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Hombre o mujer de ≥ 18 años
3. Capacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC metastásico (etapa IV) según la octava edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. No se detectó mutación EGFR sensibilizante (L858R o deleciones del exón 19), oncogén de fusión ALK o reordenamiento ROS1

6. Progresar a una línea de quimioterapia definida de la siguiente manera: a) Un doblete de platino.

   b) En caso de que los pacientes no sean elegibles para los regímenes que contienen platino pero cumplan con los demás criterios de inclusión y exclusión del presente estudio, se requiere al menos una línea de monoquimioterapia.

   c) Como excepción, los pacientes con oligoprogresión a agentes anti PD-1 solos para los que el investigador considere apropiado el tratamiento local de las metástasis y la continuación de la inmunoterapia (es decir, no serían elegibles para el tratamiento de segunda línea) pueden inscribirse sin una línea previa de quimioterapia. . En este caso, es necesaria la aprobación del Líder del Proyecto.

7. Progresar a un agente anti-PD-1, ya sea asociado a quimioterapia o como monoterapia (p. ej., pembrolizumab o nivolumab)
8. Esperanza de vida ≥ 8 semanas

9. Los pacientes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   1. Enfermedad medible fuera del SNC.
   2. Solo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   3. No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida.
   4. Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   5. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
   6. Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de detección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles sin necesidad de una exploración cerebral adicional antes de iniciar el tratamiento del estudio, si se cumplen todos los demás criterios, incluida la confirmación clínica de que no hay evidencia de progresión provisional de la enfermedad.
10. Enfermedad medible por RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar como enfermedad medible si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio, ya que la radiación y la lesión previamente irradiada no son el único sitio de la enfermedad.

11. Enfermedad oligoprogresiva definida como sigue:

    1. Un mínimo de 1 y un máximo de 4 lesiones progresivas (con hasta 3 órganos en total y 3 lesiones por órgano, excepto lesiones esqueléticas) evaluadas mediante tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT) (con contraste).
    2. La definición de progresión se realiza según los criterios RECIST 1.1 (lesiones nuevas o aumento de las preexistentes).

12. Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μl sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos b) Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 2500/μl c) Recuento de linfocitos > 500/μl d) Albúmina sérica > 2,5 g/dl e) Plaquetas recuento ≥ 100 000/μl sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad f) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, los pacientes pueden recibir una transfusión o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio g) Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT ), y fosfatasa alcalina (ALK) ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones: pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × ULN; pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALK ≤ 5 × LSN.

    h) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tienen un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN pueden inscribirse i) Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN

13. Para las pacientes en edad fértil que acepten permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar formas altamente efectivas de métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de < 1% por año cuando se usen de manera consistente y correcta durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

    1. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). )
    2. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina y el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación (anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progestágeno, o anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida), dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre
    3. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    4. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con el fármaco del estudio.
    5. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión específicos del cáncer

1. Pacientes con un estado funcional ECOG >2
2. Metástasis del SNC activas o no tratadas según lo determinado por la evaluación de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) del cerebro durante la detección y evaluaciones radiográficas previas
3. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
4. Enfermedad leptomeníngea.
5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
6. Hipercalcemia no controlada (>1,5 mmol/L de calcio ionizado o >3 mmol/L de calcio sérico corregido) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de terapia con bisfosfonatos o denosumab (pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen un historial de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles; los pacientes que están recibiendo denosumab para prevenir o para una hipercalcemia leve antes de la inscripción deben estar dispuestos y ser elegibles para interrumpir su uso y reemplazarlo con un bisfosfonato en su lugar durante el estudio).
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. OS esperada a los 5 años > 90 %) tratada con el resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa, carcinoma ductal de mama in situ tratado quirúrgicamente con tratamiento curativo). intención).
8. Toxicidades de grado 3 o superior según los CTCAE del NCI debidas a cualquier tratamiento previo (p. ej., radioterapia) (excluyendo la alopecia), que no han mostrado mejoría y se considera estrictamente que interfieren con la medicación actual del estudio, con especial énfasis en la toxicidad previa a los agentes anti-PD1.

Criterios médicos generales de exclusión

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio. Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas, deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

2. Historia de enfermedad autoinmune. Las excepciones son:

   a) Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.

   b) Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles para este estudio.

   c) Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

   • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
   • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses que requieran tratamiento con psoraleno más radiación ultravioleta (PUVA), metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o esteroides orales o de alta potencia
3. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI), neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

4. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

   a) No se requieren pruebas en ausencia de síntomas y signos clínicos que sugieran infección por VIH.

   b) Los pacientes con antecedentes de/o síntomas de VIH son elegibles solo si las pruebas serológicas son negativas.

5. Hepatitis B activa conocida (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C activa conocida a) Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] y anticuerpo de superficie de hepatitis B [HBsAb] y ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse si HBcAb es positivo y HBsAb y HBsAg son negativos, y en este caso, una viremia positiva excluye al paciente de la elegibilidad. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
6. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

7. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmias inestables o angina inestable.

   a) Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.

8. Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
9. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
10. Cualquier condición médica grave (incluida la disfunción metabólica, los hallazgos del examen físico) o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del paciente y la finalización del estudio o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
11. Pacientes con una enfermedad o afección que pueda interferir con la capacidad o el cumplimiento del protocolo del estudio, según el criterio del investigador
12. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica para el cáncer de pulmón dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

Criterios de exclusión relacionados con atezolizumab

1. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
2. Hipersensibilidad conocida a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab
3. Tratamiento antibiótico oral o intravenoso. Por lo tanto, los pacientes deberán haberse recuperado de cualquier infección que requiera antibióticos. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
4. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio a) La vacunación contra la influenza está permitida, pero debe administrarse durante la temporada de influenza. Sin embargo, los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, en ningún momento durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

5. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1. Los pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) pueden inscribirse, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

   a) Mínimo de 6 semanas desde la última dosis de anti-CTLA-4 b) Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario de anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grados 3 y 4)

6. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF])

7. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de discutirlo con el Monitor Médico y aprobarlo.

   a) Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.

8. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al medio de contraste intravenoso que requieran pretratamiento con esteroides deben someterse a evaluaciones basales y posteriores del tumor mediante resonancia magnética.
9. Pacientes que no desean interrumpir el tratamiento con medicamentos tradicionales a base de hierbas.

Criterios de exclusión relacionados con la radioterapia

1. Lesiones previamente irradiadas que hayan recibido la dosis máxima admisible.