Atezolizumab Plus 8 Gy Enkelfraksjon strålebehandling for avansert oligoprogressiv NSCLC

Inklusjonskriterier

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år
3. Evne til å følge prosedyrene i studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk (stadium IV) NSCLC i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. utgave
5. Ingen sensibiliserende EGFR-mutasjon (L858R- eller exon 19-delesjoner), ALK-fusjonsonkogen eller ROS1-omorganisering oppdaget

6. Fremgang til én linje med kjemoterapi definert som følger: a) En platina-dublett.

   b) I tilfelle pasienter som ikke er kvalifisert for platinaholdige regimer, men ellers er i samsvar med de andre inklusjons-eksklusjonskriteriene i denne studien, kreves minst én linje med mono-kjemoterapi.

   c) Som et unntak kan pasienter med oligoprogresjon til anti-PD-1-midler alene for hvem etterforskeren anser lokal behandling av metastaser og fortsettelse av immunterapi som passende (dvs. ikke vil være kvalifisert for 2. linje behandling) bli registrert uten en tidligere linje med kjemoterapi . I dette tilfellet er godkjenning av prosjektleder nødvendig.

7. Går videre til et anti-PD-1-middel, enten assosiert med kjemoterapi eller som monoterapi (f.eks. pembrolizumab eller nivolumab)
8. Forventet levealder ≥ 8 uker

9. Pasienter med behandlede, asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

   1. Målbar sykdom utenfor CNS.
   2. Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tillatt (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
   3. Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt.
   4. Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
   5. Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie.
   6. Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser som oppdages ved screening, må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifiserte uten behov for en ekstra hjerneskanning før initiering av studiebehandling, hvis alle andre kriterier er oppfylt, inkludert klinisk bekreftelse på at det ikke er tegn på midlertidig sykdomsprogresjon
10. Målbar sykdom ved RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbar sykdom dersom sykdomsprogresjon er utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling og den tidligere bestrålte lesjonen ikke er det eneste sykdomsstedet.

11. Oligopogressiv sykdom definert som følger:

    1. Minst 1 og maksimalt 4 progredierende lesjoner (med opptil 3 totale organer og 3 lesjoner per organ, unntatt skjelettlesjoner) vurdert ved en Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET-CT) skanning (kontrastforbedret).
    2. Definisjon av progresjon er laget av RECIST 1.1-kriterier (nye lesjoner eller økte allerede eksisterende).

12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    a) Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/μL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor b) Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2500/μL c) Lymfocyttantall > 500/μL d) Serumalbumin > 2,5 g/dL e) antall ≥ 100 000/μL uten transfusjon innen 2 uker etter laboratorietest brukt for å avgjøre kvalifisering f) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, pasienter kan få transfusjon eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet g) Aspartataminotransferase (AST), alanin aminotransferase ), og alkalisk fosfatase (ALK) ≤ 2,5 × ULN med følgende unntak: pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALT ≤ 5 × ULN; pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Pasienter med kjent Gilberts syndrom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × ULN kan inkluderes i) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

13. For kvinnelige pasienter i fertil alder er enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller å bruke svært effektive former for prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og korrekt i behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

    1. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) )
    2. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering og etablert, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning (kombinert østrogen- og gestagenholdig hormonell prevensjon, eller hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen forbundet med hemming av eggløsning sammen med en annen ekstra barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel), hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
    3. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    4. Oral prevensjon bør alltid kombineres med en ekstra prevensjonsmetode på grunn av en potensiell interaksjon med studiemedikamentet.
    5. Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré) eller kirurgisk sterile må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier

Kreftspesifikke eksklusjonskriterier

1. Pasienter med en ECOG-ytelsesstatus >2
2. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser som bestemt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) evaluering av hjernen under screening og tidligere radiografiske vurderinger
3. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før oppstart av studiebehandling
4. Leptomeningeal sykdom.
5. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
6. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller >3 mmol/L korrigert serumkalsium) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab (pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesielt for å forhindre skjeletthendelser og har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert; pasienter som får denosumab for å forebygge eller for mild hyperkalsemi før registrering må være villige og kvalifiserte til å avbryte bruken og erstatte den med et bisfosfonat i stedet under studien.)
7. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f. forventet 5-års OS > 90 %) behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelkreft, lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt, brystduktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
8. NCI CTCAE Grad 3 eller høyere toksisiteter på grunn av tidligere terapi (f.eks. strålebehandling) (unntatt alopecia), som ikke har vist forbedring og som er strengt ansett for å forstyrre gjeldende studiemedisinering, med spesielt fokus på tidligere toksisitet for anti-PD1-midler.

Generelle medisinske eksklusjonskriterier

1. Kvinner som er gravide eller ammer, eller som har til hensikt å bli gravide under studien. Kvinner i fertil alder, inkludert kvinner som har hatt en tubal ligering, må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet.

2. Historie med autoimmun sykdom. Unntak er:

   a) Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.

   b) Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin er kvalifisert for denne studien.

   c) Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

   • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke
   • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene som krever behandling med enten psoralen pluss ultrafiolett stråling (PUVA), metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale steroider
3. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF), organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

4. Kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV)

   a) Testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske symptomer og tegn som tyder på HIV-infeksjon.

   b) Pasienter med en tidligere historie med/eller symptomer på HIV er kun kvalifisert hvis serologiske tester er negative.

5. Kjent aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller kjent aktiv hepatitt C a) Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] og hepatitt B overflateantistoff [HBsAb] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hvis HBcAb er positivt og HBsAb og HBsAg er negative, og i dette tilfellet utelukker en positiv viremi pasienten fra kvalifisering. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
6. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

7. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.

   a) Pasienter med kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med en kardiolog hvis det er aktuelt.

8. Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
9. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon
10. Enhver alvorlig medisinsk tilstand (inkludert metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse) eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjengi pasienten med høy risiko for behandlingskomplikasjoner
11. Pasienter med en sykdom eller tilstand som kan forstyrre kapasitet eller overholdelse av studieprotokollen, i henhold til etterforskerens vurdering
12. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt for lungekreften innen 28 dager før initiering av studiebehandling

Eksklusjonskriterier knyttet til atezolizumab

1. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
2. Kjent overfølsomhet overfor biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
3. Oral eller IV antibiotikabehandling. Pasienter vil derfor måtte ha blitt frisk fra enhver infeksjon som krever antibiotika. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge en urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
4. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien a) Influensavaksine er tillatt, men bør gis i influensasesongen. Pasienter må imidlertid ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, på noe tidspunkt under studien eller innen 5 måneder etter siste atezolizumab-dose.

5. Tidligere behandling med CD137-agonister eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer. Pasienter som tidligere har hatt anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4)-behandling kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt:

   a) Minimum 6 uker fra siste dose av anti-CTLA-4 b) Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4)

6. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immundempende medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og midler mot tumornekrosefaktor [anti-TNF])

7. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter diskusjon med og godkjenning av Medical Monitor.

   a) Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarkinsuffisiens er tillatt.

8. Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på IV-kontrast som krever steroidforbehandling, bør ha baseline og påfølgende tumorvurderinger utført ved MR.
9. Pasienter som ikke er villige til å stoppe behandling med tradisjonelle urtemedisiner

Eksklusjonskriterier knyttet til strålebehandling

1. Tidligere bestrålte lesjoner som har fått maksimal tillatt dose.