Atezolizumab Plus 8 Gy Radiothérapie à fraction unique pour le CPNPC oligoprogressif avancé

Critère d'intégration

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans
3. Capacité à se conformer aux procédures du protocole d'étude, au jugement de l'investigateur
4. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC métastatique (stade IV) selon la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. Aucune mutation EGFR sensibilisante (délétions L858R ou exon 19), oncogène de fusion ALK ou réarrangement ROS1 détecté

6. Passer à une ligne de chimiothérapie définie comme suit : a) Un doublet de platine.

   b) En cas de patients inéligibles aux régimes contenant du platine mais conformes aux autres critères d'inclusion-exclusion de la présente étude, au moins une ligne de mono-chimiothérapie est requise.

   c) À titre exceptionnel, les patients présentant une oligoprogression aux agents anti-PD-1 seuls pour lesquels l'investigateur considère que le traitement local des métastases et la poursuite de l'immunothérapie sont appropriés (c'est-à-dire qu'ils ne seraient pas éligibles pour un traitement de 2e ligne) peuvent être recrutés sans une ligne de chimiothérapie antérieure . Dans ce cas, l'approbation du chef de projet est nécessaire.

7. Évoluer vers un agent anti-PD-1, soit associé à une chimiothérapie, soit en monothérapie (par exemple, pembrolizumab ou nivolumab)
8. Espérance de vie ≥ 8 semaines

9. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   1. Maladie mesurable en dehors du SNC.
   2. Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c'est-à-dire, pas de métastases au mésencéphale, pont, moelle épinière ou moelle épinière).
   3. Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour les maladies du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés.
   4. Aucun rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.
   5. Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage.
   6. Les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées lors de l'examen de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Après le traitement, ces patients peuvent alors être éligibles sans avoir besoin d'une scintigraphie cérébrale supplémentaire avant de commencer le traitement de l'étude, si tous les autres critères sont remplis, y compris la confirmation clinique de l'absence de preuve de progression intermédiaire de la maladie.
10. Maladie mesurable par RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site puisque la radiothérapie et la lésion précédemment irradiée ne sont pas le seul site de la maladie.

11. Maladie oligoprogressive définie comme suit :

    1. Un minimum de 1 et un maximum de 4 lésions évolutives (avec jusqu'à 3 organes au total et 3 lésions par organe, à l'exception des lésions squelettiques) évaluées par une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP-CT) (contraste amélioré).
    2. La définition de la progression est faite par les critères RECIST 1.1 (nouvelles lésions ou augmentation de lésions préexistantes).

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude :

    a) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes b) Numération des globules blancs (WBC) > 2 500/μL c) Numération des lymphocytes > 500/μL d) Albumine sérique > 2,5 g/dL e) Plaquettes numération ≥ 100 000/μL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité f) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère g) Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT ), et phosphatase alcaline (ALK) ≤ 2,5 × LSN avec les exceptions suivantes : patients avec métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN ; patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALK ≤ 5 × LSN.

    h) Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être recrutés i) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN

13. Pour les patientes en âge de procréer qui acceptent de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des formes très efficaces de méthodes contraceptives qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.

    1. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus )
    2. Parmi les exemples de méthodes contraceptives présentant un taux d'échec inférieur à 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine et l'utilisation appropriée et établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation (combinaison d'œstrogène et de progestatif contenant une contraception hormonale ou une contraception hormonale uniquement progestative associée à l'inhibition de l'ovulation avec une autre méthode de barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide), les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
    3. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    4. La contraception orale doit toujours être associée à une méthode contraceptive supplémentaire en raison d'une interaction potentielle avec le médicament à l'étude.
    5. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion

Critères d'exclusion spécifiques au cancer

1. Patients avec un indice de performance ECOG> 2
2. Métastases actives ou non traitées du SNC telles que déterminées par tomodensitométrie (CT) ou évaluation par imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau lors du dépistage et des évaluations radiographiques antérieures
3. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 2 semaines avant le début du traitement de l'étude
4. Maladie leptoméningée.
5. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
6. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou > 3 mmol/L de calcium sérique corrigé) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab (patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du denosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui ne ont des antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles ; les patients qui reçoivent du dénosumab pour prévenir ou pour une hypercalcémie légère avant l'inscription doivent être disposés et éligibles pour interrompre son utilisation et le remplacer par un bisphosphonate à la place pendant l'étude.)
7. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex. SG attendue à 5 ans > 90 %) traités avec un résultat curatif attendu (tels qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate traité avec une intention curative, un carcinome canalaire du sein in situ traité chirurgicalement avec un traitement curatif intention).
8. NCI CTCAE Grade 3 ou toxicités supérieures dues à un traitement antérieur (par exemple, radiothérapie) (à l'exclusion de l'alopécie), qui n'ont pas montré d'amélioration et sont strictement considérées comme interférant avec les médicaments à l'étude en cours, avec un accent particulier sur la toxicité antérieure des agents anti-PD1.

Critères généraux d'exclusion médicale

1. Femmes enceintes ou allaitantes, ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude. Les femmes en âge de procréer, y compris les femmes qui ont subi une ligature des trompes, doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.

2. Antécédents de maladie auto-immune. Les exceptions sont :

   a) Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.

   b) Les patients atteints de diabète sucré de type I contrôlé recevant une dose stable d'insuline sont éligibles pour cette étude.

   c) Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

   • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
   • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant un traitement par psoralène plus rayonnement ultraviolet (PUVA), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine oraux ou stéroïdes à haute puissance ou oraux
3. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

4. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

   a) Le test n'est pas requis en l'absence de symptômes cliniques et de signes évocateurs d'une infection par le VIH.

   b) Les patients ayant des antécédents de/ou des symptômes du VIH ne sont éligibles que si les tests sérologiques sont négatifs.

5. Hépatite B active connue (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou hépatite C active connue présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et d'anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAb] et absence d'HBsAg) sont éligibles. Le test ADN VHB doit être effectué si HBcAb est positif et HBsAb et HBsAg sont négatifs, et dans ce cas, une virémie positive exclut le patient de l'éligibilité. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
6. Infections graves dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave

7. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, arythmies instables ou angor instable.

   a) Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.

8. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
9. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide
10. Toute condition médicale grave (y compris un dysfonctionnement métabolique, un examen physique) ou une anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
11. Patients atteints d'une maladie ou d'un état pouvant interférer avec la capacité ou le respect du protocole d'étude, selon le jugement de l'investigateur
12. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique pour le cancer du poumon dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

Critères d'exclusion liés à l'atezolizumab

1. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
2. Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
3. Antibiothérapie orale ou IV. Les patients devront donc être guéris de toute infection nécessitant des antibiotiques. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
4. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude a) La vaccination contre la grippe est autorisée, mais doit être administrée pendant la saison grippale. Cependant, les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, à tout moment pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.

5. Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des anticorps thérapeutiques anti-PD-L1. Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) peuvent être inscrits, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

   a) Minimum de 6 semaines à compter de la dernière dose d'anti-CTLA-4 b) Aucun antécédent d'effets indésirables graves liés au système immunitaire de l'anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 et 4)

6. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF])

7. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par le moniteur médical.

   a) L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.

8. Les patients ayant des antécédents de réaction allergique au produit de contraste IV nécessitant un prétraitement aux stéroïdes doivent subir des évaluations tumorales initiales et ultérieures par IRM.
9. Patients ne voulant pas arrêter le traitement avec des plantes médicinales traditionnelles

Critères d'exclusion liés à la radiothérapie

1. Lésions préalablement irradiées ayant reçu la dose maximale admissible.