Atezolizumab Plus 8 Gy Radioterapia jednofrakcyjna zaawansowanego oligoprogresywnego NSCLC

Kryteria przyjęcia

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat
3. Zdolność do przestrzegania procedur protokołu badania, w ocenie badacza
4. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC z przerzutami (stadium IV) zgodnie z 8. wydaniem American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. Nie wykryto uczulającej mutacji EGFR (delecje L858R lub eksonu 19), onkogenu fuzyjnego ALK ani rearanżacji ROS1

6. Przejście do jednej linii chemioterapii zdefiniowanej w następujący sposób: a) Dublet platyny.

   b) W przypadku pacjentów niekwalifikujących się do schematów zawierających platynę, ale poza tym spełniających inne kryteria włączenia/wyłączenia niniejszego badania, wymagana jest co najmniej jedna linia monochemioterapii.

   c) W drodze wyjątku pacjenci z oligoprogresją do samych leków anty-PD-1, u których badacz uzna za właściwe miejscowe leczenie przerzutów i kontynuację immunoterapii (tj. . W takim przypadku wymagana jest zgoda Lidera Projektu.

7. Przejście do środka anty-PD-1, związanego z chemioterapią lub w monoterapii (np. pembrolizumab lub niwolumab)
8. Oczekiwana długość życia ≥ 8 tygodni

9. Pacjenci z leczonymi, bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   1. Mierzalna choroba poza OUN.
   2. Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
   3. Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię chorób OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce.
   4. Brak naświetlania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromienianie całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   5. Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
   6. Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do OUN wykrytymi podczas badania przesiewowego muszą otrzymać radioterapię i/lub operację z powodu przerzutów do OUN. Po leczeniu pacjenci ci mogą kwalifikować się bez konieczności wykonywania dodatkowego skanu mózgu przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria, w tym kliniczne potwierdzenie braku dowodów na przejściową progresję choroby
10. Mierzalna choroba wg RECIST v1.1. Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu, ponieważ napromieniowana zmiana nie jest jedynym miejscem choroby.

11. Choroba oligoprogresywna zdefiniowana w następujący sposób:

    1. Minimum 1 i maksymalnie 4 postępujące zmiany (w tym maksymalnie 3 narządy ogółem i 3 zmiany na narząd, z wyjątkiem zmian w kośćcu) oceniane za pomocą tomografii pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET-CT) (ze wzmocnieniem kontrastowym).
    2. Definicja progresji opiera się na kryteriach RECIST 1.1 (nowe zmiany lub nasilenie wcześniej istniejących zmian).

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    a) Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów b) Liczba białych krwinek (WBC) > 2500/μl c) Liczba limfocytów > 500/μl d) Albumina w surowicy > 2,5 g/dl e) Płytki krwi liczba ≥ 100 000/μL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego zastosowanego do określenia kwalifikowalności f) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, pacjenci mogą być przetoczeni lub poddani leczeniu erytropoetycznemu, aby spełnić to kryterium g) Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT ) i fosfatazy alkalicznej (ALK) ≤ 2,5 × GGN z następującymi wyjątkami: pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT ≤ 5 × GGN; pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALK ≤ 5 × GGN.

    h) Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN. Pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania i) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN

13. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo w okresie leczenia oraz przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.

    1. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy )
    2. Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską i ustalone, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację (antykoncepcja hormonalna zawierająca złożone estrogeny i progestagen lub antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowanie owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy), wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi
    3. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    4. Doustną antykoncepcję należy zawsze łączyć z dodatkową metodą antykoncepcji ze względu na potencjalną interakcję z badanym lekiem.
    5. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie zostały poddane zabiegowi chirurgicznemu, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

Kryteria wyłączenia

Kryteria wykluczenia specyficzne dla raka

1. Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG >2
2. Czynne lub nieleczone przerzuty do OUN, stwierdzone za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiograficznych
3. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
4. Choroba leptomeningalna.
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
6. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub >3 mmol/l skorygowanego stężenia wapnia w surowicy) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem (pacjenci, którzy otrzymują leczenie bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła klinicznie istotna hiperkalcemia w wywiadzie; pacjenci, którzy otrzymują denosumab w celu zapobiegania lub łagodnej hiperkalcemii przed włączeniem do badania, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do przerwania jego stosowania i zastąpienia go bisfosfonianem podczas badania).
7. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome (np. oczekiwany 5-letni OS > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy piersi in situ leczony chirurgicznie zamiar).
8. Toksyczność stopnia 3 lub wyższego wg NCI CTCAE spowodowana jakąkolwiek wcześniejszą terapią (np. radioterapią) (z wyłączeniem łysienia), która nie wykazała poprawy i jest ściśle uznawana za interferującą z aktualnie badanym lekiem, ze szczególnym uwzględnieniem wcześniejszej toksyczności środków anty-PD1.

Ogólne medyczne kryteria wykluczenia

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania. Kobiety w wieku rozrodczym, w tym kobiety, które miały podwiązanie jajowodów, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

2. Historia chorób autoimmunologicznych. Wyjątki to:

   a) Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.

   b) Do tego badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny.

   c) Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

   • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
   • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających leczenia psoralenem i promieniowaniem ultrafioletowym (PUVA), metotreksatem, retinoidami, lekami biologicznymi, doustnymi inhibitorami kalcyneuryny lub silnymi lub doustnymi steroidami
3. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (IPF), organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

4. Znana pozytywność dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

   a) Badanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych i podmiotowych sugerujących zakażenie wirusem HIV.

   b) Pacjenci z historią/lub objawami HIV w przeszłości kwalifikują się tylko wtedy, gdy testy serologiczne są ujemne.

5. Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre; definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C a) Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAb] oraz brak HBsAg). Test HBV DNA należy wykonać, jeśli HBcAb jest dodatni, a HBsAb i HBsAg są ujemne, a w tym przypadku dodatnia wiremia wyklucza pacjenta z kwalifikacji. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
6. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

7. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.

   a) Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, po konsultacji z kardiologa, jeśli to konieczne.

8. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
9. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego
10. Każdy poważny stan chorobowy (w tym dysfunkcja metaboliczna, wynik badania przedmiotowego) lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza wykluczają bezpieczny udział pacjenta w badaniu i jego ukończenie lub które mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub sprawić, że pacjent z dużym ryzykiem powikłań leczenia
11. Pacjenci z chorobą lub stanem, który może zakłócać zdolność lub zgodność z protokołem badania, zgodnie z oceną badacza
12. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu klinicznym o zamiarze terapeutycznym dotyczącym raka płuca w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wykluczenia związane z atezolizumabem

1. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
2. Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
3. Antybiotykoterapia doustna lub dożylna. Dlatego pacjenci będą musieli wyleczyć się z każdej infekcji wymagającej antybiotyków. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
4. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywaniem, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania a) Szczepienie przeciw grypie jest dozwolone, ale należy je podawać w sezonie zachorowań na grypę. Jednak pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w dowolnym momencie w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

5. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-L1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwcytotoksycznym antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4), mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

   a) Co najmniej 6 tygodni od ostatniej dawki anty-CTLA-4 b) Brak historii ciężkich działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE)

6. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [anty-TNF])

7. Pacjenci, którzy otrzymali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego.

   a) Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z hipotonią ortostatyczną oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w niedoczynności kory nadnerczy.

8. Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła reakcja alergiczna na środek kontrastowy dożylny, wymagający wstępnego leczenia sterydami, powinni mieć wyjściową i późniejszą ocenę guza za pomocą rezonansu magnetycznego.
9. Pacjenci niechętni do zaprzestania leczenia tradycyjnymi lekami ziołowymi

Kryteria wykluczenia związane z radioterapią

1. Zmiany uprzednio napromieniane, które otrzymały maksymalną dopuszczalną dawkę.