Однофракционная лучевая терапия атезолизумаб плюс 8 Гр для прогрессирующего олигопрогрессирующего НМРЛ

Критерии включения

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет
3. Способность соблюдать процедуры протокола исследования, по мнению исследователя
4. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического (стадия IV) НМРЛ согласно 8-му изданию Американского объединенного комитета по раку (AJCC)
5. Не обнаружено сенсибилизирующей мутации EGFR (делеции L858R или экзона 19), слитого онкогена ALK или реаранжировки ROS1

6. Прогрессирование до одной линии химиотерапии определяется следующим образом: а) платиновый дуплет.

   b) В случае, если пациенты не подходят для платиносодержащих схем, но в остальном соответствуют другим критериям включения-исключения настоящего исследования, требуется по крайней мере одна линия монохимиотерапии.

   c) В качестве исключения пациенты с олигопрогрессией только к анти-PD-1 агентам, для которых исследователь считает целесообразным местное лечение метастазов и продолжение иммунотерапии (т. е. не подходят для лечения 2-й линии), могут быть зачислены без предыдущей линии химиотерапии. . В этом случае необходимо одобрение руководителя проекта.

7. Переход к анти-PD-1 агенту либо в сочетании с химиотерапией, либо в качестве монотерапии (например, пембролизумаб или ниволумаб)
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 8 недель

9. Пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   1. Поддающееся измерению заболевание вне ЦНС.
   2. Допускаются только супратенториальные и мозжечковые метастазы (т. е. отсутствие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг).
   3. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе.
   4. Никакого стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
   5. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
   6. Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными при скрининговом сканировании, должны получать лучевую терапию и/или операцию по поводу метастазов в ЦНС. После лечения эти пациенты могут иметь право на участие без необходимости дополнительного сканирования головного мозга до начала исследуемого лечения, если соблюдены все другие критерии, включая клиническое подтверждение отсутствия признаков промежуточного прогрессирования заболевания.
10. Измеряемое заболевание по RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте, поскольку облучение и ранее облученное поражение не являются единственным местом заболевания.

11. Олигопрогрессирующее заболевание определяется следующим образом:

    1. Минимум 1 и максимум 4 прогрессирующих поражения (до 3 поражений всего органа и 3 поражения на орган, за исключением поражений скелета) по оценке позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) (с усилением контраста).
    2. Определение прогрессирования производится по критериям RECIST 1.1 (новые поражения или усиление ранее существовавших).

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    a) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора b) Количество лейкоцитов > 2500/мкл c) Количество лимфоцитов > 500/мкл d) Сывороточный альбумин > 2,5 г/дл e) Тромбоциты подсчет ≥ 100 000/мкл без переливания в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения приемлемости f) гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, пациентам могут быть проведены переливания крови или лечение эритропоэтином для соответствия этому критерию g) аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ) и щелочная фосфатаза (ALK) ≤ 2,5 × ВГН, за следующими исключениями: пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН; пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН. Пациенты с известным синдромом Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН, могут быть зачислены i) креатинин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН.

13. Для женщин-пациентов детородного возраста согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективные формы (формы) контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год при постоянном и правильном использовании в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

    1. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). )
    2. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию (комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестаген, или гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, связанные с ингибирование овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид), внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали
    3. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    4. Оральные контрацептивы всегда следует сочетать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемым препаратом.
    5. Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения

Критерии исключения, специфичные для рака

1. Пациенты со статусом ECOG Performance >2
2. Активные или нелеченные метастазы в ЦНС, определенные с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга во время скрининга и предшествующих рентгенологических оценок
3. Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и леченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до начала исследуемого лечения
4. Лептоменингиальная болезнь.
5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
6. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или > 3 ммоль/л скорректированного уровня кальция в сыворотке) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом (пациенты, которые получают терапию бисфосфонатами или деносумаб специально для предотвращения скелетных событий и которые не получают имеют клинически значимую гиперкальциемию в анамнезе; пациенты, получающие деносумаб для предотвращения или легкой гиперкальциемии до включения в исследование, должны желать и иметь право прекратить его использование и заменить его бисфосфонатом во время исследования.)
7. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость > 90%) лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный с лечебной целью, карцинома протоков молочной железы in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебным намерение).
8. Токсичность 3 степени или выше по NCI CTCAE из-за какой-либо предшествующей терапии (например, лучевой терапии) (за исключением алопеции), которая не показала улучшения и строго считается, что она мешает текущему исследуемому лекарству, с особым вниманием к предыдущей токсичности для агентов против PD1.

Общие медицинские критерии исключения

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования. Женщины детородного возраста, включая женщин, перенесших перевязку маточных труб, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

2. История аутоиммунного заболевания. Исключения:

   а) Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.

   b) Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, подходят для участия в этом исследовании.

   в) Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при условии, что они соответствуют следующим условиям:

   • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
   • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев, требующих лечения псораленом в сочетании с ультрафиолетовым облучением (ПУВА), метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными стероидами.
3. История идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).

4. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

   а) Тестирование не требуется при отсутствии клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие ВИЧ-инфекции.

   б) Пациенты с историей/или симптомами ВИЧ имеют право на участие, только если серологические тесты отрицательные.

5. Известный активный гепатит В (хронический или острый; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или известный активный гепатит С наличие ядерных антител к гепатиту В [HBcAb] и поверхностных антител к гепатиту В [HBsAb] и отсутствие HBsAg). Тест на ДНК ВГВ должен быть выполнен, если HBcAb положительный, а HBsAb и HBsAg отрицательный, и в этом случае положительная виремия исключает пациента из списка. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
6. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

   а) Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача после консультации с кардиолога при необходимости.

8. Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
9. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
10. Любое серьезное заболевание (включая метаболическую дисфункцию, результаты физикального обследования) или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное участие пациента в исследовании и его завершение, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов или сделать пациента с высоким риском осложнений лечения
11. Пациенты с заболеванием или состоянием, которое может помешать способности или соблюдению протокола исследования, согласно решению исследователя.
12. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в отношении рака легкого в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

Критерии исключения, связанные с атезолизумабом

1. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
2. Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, полученным из клеток яичников китайского хомячка, или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
3. Пероральное или внутривенное лечение антибиотиками. Таким образом, пациенты должны выздороветь от любой инфекции, требующей антибиотиков. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
4. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. а) Вакцинация против гриппа разрешена, но ее следует проводить в сезон гриппа. Однако пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, в любое время во время исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

5. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапевтическими антителами против PD-L1. Пациенты, которые ранее проходили лечение антигеном 4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), могут быть зачислены при условии соблюдения следующих требований:

   a) Минимум 6 недель с момента последней дозы анти-CTLA-4 b) Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов от анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 и 4)

6. Лечение системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО])

7. Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах (например, однократно разовую дозу дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения с медицинским наблюдателем и его одобрения.

   а) Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.

8. Пациенты с аллергической реакцией на внутривенное введение контраста в анамнезе, требующие предварительного лечения стероидами, должны пройти исходную и последующую оценку опухоли с помощью МРТ.
9. Пациенты, не желающие прекращать лечение традиционными растительными лекарственными средствами

Критерии исключения, связанные с лучевой терапией

1. Ранее облученные очаги, получившие максимально допустимую дозу.