Multimodal ultraljudsbedömning av ipsilaterala axillära lymfkörtlar hos patienter med bröstcancer: A STARD-studie

BAKGRUND Bröstcancer (BrCa) är den vanligaste maligna neoplasmen hos kvinnor över hela världen med en kontinuerlig ökning av både incidensen och cancerrelaterade dödsfall (1-3). Noggrann utvärdering av närvaron, omfattningen och statusen av axillära lymfkörtlar (ALN) hos patienter med BrCa har ett viktigt prognostiskt värde och är avgörande för sjukdomsstadieindelning och behandlingsplanering (4).

Historiskt har axillär lymfkörteldissektion (ALND) och histopatologi använts för stadieindelning av BrCa, men med oundvikliga kort- och långtidskomplikationer såsom lymfödem, nervskada, serom och infektion (5). Efteråt har sentinellymfkörtelbiopsi (SLN) gradvis ersatt ALND trots dess invasiva karaktär, oundvikliga falsknegativa resultat och postoperativa komplikationer, som är mycket mindre än de som påträffas med ALND (6). Enligt American Society of Oncology Guidelines, om SLNB-resultaten är negativa, görs ingen ytterligare dissektion eftersom det inte finns någon överlevnadsfördel för att utföra ALND i denna inställning. Patienter med positiva SLNB-resultat genomgår traditionellt "kompletterande" ALND (6,7)

Gråskala ultraljud (US) är en icke-invasiv metod som spelar en viktig roll i den preoperativa utvärderingen av ALN och att ta prover hos patienter med BrCa (8-11). Ändå är US operatörsberoende och fokuserar främst på de morfologiska egenskaperna lymfkörtlar (LNs). Tillägg av färg-Doppler-ultraljud (CDU hjälper till att bedöma närvaron och distributionen av kärlmönster samt resistiva index (RI) för ALN (11-13). Trots deras lovande resultat, USA och CDU, visade studier mycket breda intervall och variationer i sensitivitet och specificitet (8-13).

Real-time strain ultrasound elastography (UE) är en avbildningsteknik som använder det sedan länge etablerade kliniska konceptet att maligna lesioner ofta är styvare än normala vävnader. Styvheten, en egenskap som inte kan bedömas av USA eller CDU (14) och UE har därför använts för att bedöma patologiska förändringar i många organ, såsom lever, bröst, sköldkörtel, muskler, njurar, prostata och livmoderhalscancer. (Snyggt recenserat i 14). Dessutom är elastogram erhållna av UE färgkodade bilder som indikerar skillnader i styvhet hos delar av en målvävnad. Dessa färgkartor eller bilder härrör från analys av förändringarna i radiofrekvensimpulserna före och efter den rytmiska manuella kompressionen riktad längs strålningsaxeln. Dessutom produceras UE-bilder samtidigt med den konventionella gråskala-US för att säkerställa att bilder av samma nod erhålls exakt (14). UE har också använts vid bedömning av ALN, men med varierande och motstridiga resultat (15,16). Två färska metaanalyser drog slutsatsen att UE kan ge ytterligare användbar information angående ALN-bedömning före val av kirurgiskt ingrepp (17,18).

Andra avbildningsmetoder som mammografi, magnetisk resonanstomografi (MRI), multi-detektor datortomografi (CT), Positron-emission tomography (PET-CT) prövades också, men deras breda användning begränsas av deras måttliga känslighet, låga specificitet, behov av särskilt protokoll för ALN-bedömning, lagtillgänglighet, höga kostnader och strålningsrisk (19-25).

Multimodal avbildning kombinerar två eller flera avbildningsmodaliteter i ett system för att producera detaljer i klinisk diagnostisk avbildning som är mer exakt än någon konventionell avbildning ensam.

SYFTEN Den här studien är utformad för att bedöma rollen av simultana multimodala sonografiska verktyg (USA, CDU, UE) för att utvärdera naturen (benigna eller maligna) hos ipsilaterala ALN hos patienter med primär BrCa tillsammans med jämförelse av de diagnostiska indexen för var och en med det för alla tillsammans (kombinerade modaliteter). Med andra ord, huruvida lägga till UE till konventionell gråskala USA och CDU kommer att öka deras diagnostiska noggrannhet eller inte.

METODER A: Typ av studie: En prospektiv kohortdiagnostisk sjukhusbaserad studie B: Studiemiljö: Institutionen för diagnostisk radiologi, Assiuts universitetssjukhus.

C: Beräkning av provstorlek: Studien kommer att inkludera 30 på varandra följande patienter med primära BrCa och ipsilaterala ALN av obskyr natur som är synliga genom axillär konventionell/gråskala ultraljudsskanning (US). Hos varje patient kan en eller flera LN undersökas.

D: Studieverktyg: Alla deltagare kommer att utsättas för följande:

I. Screening av klinisk fysisk och gråskala ultraljudsundersökning av armhålan Med patienter i ryggläge kommer en erfaren radiolog i konventionella USA, CDU, UE att utföra den fysiska kliniska undersökningen med hjälp av en gråskala digital US-skanner (General Electric (GE) , USA), utrustad med en 7,5-13 MHz liner-givare kommer att utföras först för att bedöma förekomsten av ALN. Endast den ipsilaterala axillära regionen kommer att utvärderas.

II. Konventionell (gråskala) ultraljud (US) Poängsättning av ALN Ett konventionellt amerikanskt poängsystem i gråskala med 5 kriterier kommer att implementeras. Dessa inkluderar 1) Kortaxel (S) diameter (S >7 mm = poäng 1; S ≤7 mm = poäng 0), 2) Lång till kort axel (L/S) diameterförhållande (L/S; < 2 = poäng 1; ≥ 2 = poäng 0), 3) Hilum långaxel-till-nod långaxel (H/L) diameterförhållande (H/L <0,5 = poäng 1; H/L ≥ 0,5 = poäng 0) . 4) Kant (oregelbunden = poäng 1; regelbunden = poäng 0) och 5) Kortikal tjocklek (T >3 mm = poäng 1; T ≤ 3 mm = poäng 0). När noden inte hade ett hilar område, kommer den kortikala tjockleken att betraktas som ≥ 3 mm när den korta axelns diameter är >3 mm (26) och figur 2.

III. Färgdoppler-ultraljudsundersökning (CDU) av ALN:erna Efter USA kommer CDU att utföras enligt tidigare beskrivning (11-13) med följande försiktighetsåtgärder: 1) användning av lågväggsfilter och låghastighetsskala för att kunna detektera långsamt flöde. 2) justera färgförstärkningen till maximalt för att hjälpa till att demonstrera blodflödet bättre och undvika brusartefakter. 3) placera givaren försiktigt för att undvika ytlig kärlkompression som kan leda till ökat vaskulärt motstånd. Intranodalt blodflöde i färg Dopplerstudier kommer att klassificeras i fyra kategorier: 1) centralt flöde; 2) perifert flöde; eller 3) Blandat perifert och centralt, 4) frånvarande flöde. Centrala kärl är de som endast förekommer i både hilar och peri-hilar grenar. Perifera kärl är de i periferin som inte har något samband med hilarkärlet. Lymfkörtlar med både perifert och centralt (blandat) flöde kommer att grupperas som blandade. Om blodkärl detekteras kommer 3 Doppler-spektralvågformer att erhållas, och deras medelvärde kommer att beräknas och betraktas som resistivitetsindex (RI). RI väljs eftersom den inte är beroende av insonationsvinkeln och därför kan den beräknas exakt även i små kärl. RI beräknas enligt följande: RI = topp systolisk hastighet - slutdiastolisk hastighet/top systolisk hastighet

IV. Strain ultrasound elastography (UE) av ALNs UE-bilder kommer att utvärderas med ett poängsystem baserat på procentandelen och fördelningen av de hypoekoiska cortexregionerna med en synlig hilum i ALN (mönster I) eller alla hypoechoiska lymfkörtlar med frånvarande hilum ( Mönster II).

I Mönster I (LN med Hila) blir poängen enligt följande (26):

1. den gröna delen upptog nästan hela cortex;
2. den blå delen upptar <50% av cortex;
3. den blå delen upptar >50 % av cortex, med spridda de gröna delarna;
4. den blå delen upptar nästan hela cortex;
5. den blå delen upptar nästan hela cortex, med en grön ring på kanten av noden.

I mönster II (LN utan Hila) blir poängen enligt följande (26):

1. Grön del som upptar nästan hela cortex.
2. Blå del som upptar mindre än 50 % av cortex.
3. Blå del som upptar mer än 50 % av cortex, med en spridd grön del
4. Blå del som upptar nästan hela cortex.
5. Blå del som upptar nästan hela cortex, med en grön ring på kanten av noden.

Beräkning av töjningsförhållandet (SR) av UE. SR är ett förhållande mellan töjningsvärdet för de två intressanta regionerna (ROI) A och B, där ROI-A är de djupaste blå delarna av de hypoechoiska regionerna inom noderna, och ROI-B är den omgivande mjuk- och fettvävnaden på samma djup.

(SR = töjningsvärde på ROI-B / töjningsvärde på ROI-A) Observera att SR automatiskt beräknas av programvaran som är inbyggd i viss utrustning och visas på dess monitor (26).

V. Kombinerad utvärdering av USA, CDU och UE i gråskala. Poängen för den kombinerade utvärderingen för varje lymfkörtel kommer att vara summan av gråskala US (5 poäng), CDU (1 poäng) och UE (5 poäng). Ett gränsvärde kommer att utvärderas med den patologiska diagnosen.

VI. Ultraljudsvägledd FNA från ALN:er Efter avslutad undersökning av ovanstående 3 sonografiska modaliteter och under lokalbedövning med 5 ml subkutan 1% Xylocaine, kommer USA-styrd finnålsaspiration (FNA) att utföras av samma radiolog för alla synliga ALN med 20-22 gauge nålar fästa på en 10 ml plastspruta. Under UE-vägledning kommer nålen att föras in i cortex med 3 pass som rutinmässigt utförs och tidigare beskrivits (27). När två eller flera onormala LN identifieras, kommer den nod som ser mest misstänkt ut att aspireras. Proverna kommer sedan att spridas och fixeras på glasskivor med 95 % alkohol och lufttorkas för Pap & Diff-Quik (American Scientific Products, McGraw Park, IL, USA) färgning på patologiavdelningen innan de undersöks. Den slutliga patologiska diagnosen för LN kommer att göras av en patolog som är förblindad för avbildningsfynden. Resultaten av de amerikanska metoderna kommer att korreleras med resultaten från FNAC.

E: Datahantering och statistiska analyser Datainsamling kommer att göras i ett förformat "Datainsamlingsformulär" (bilaga 1) innan det läggs in i Microsoft Exel 2016. Efteråt kommer data att exporteras till programvaran Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) för den statistiska analysen. Jämförelser av numeriska (kontinuerliga) variabler och kategoriska variabler kommer att göras med hjälp av Wilcoxons rangsummetest eller Students t-test respektive Chi-Square eller Fishers Exact-test och som är lämpligt. Känsligheten, specificiteten, positivt prediktivt värde (PPV), negativt prediktivt värde (NPV) och noggrannhet kommer att beräknas för att jämföra den diagnostiska prestandan för varje modalitet. Ytorna under mottagarens operationskarakteristik (ROC) kurvor (AUC) kommer att beräknas och jämföras med hjälp av U-testet. Alla cutoff-värden kommer att bestämmas beroende på den bästa noggrannheten som identifieras av ROC-kurvor. Ett sannolikhetsvärde på (P<0,05) kommer att anses vara statistiskt signifikant för alla tester. Den cytopatologiska diagnosen kommer att betraktas som referensens guldstandard.

REFERENSER

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancerstatistik, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.
2. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Bröstcancerstatistik, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(6):438-451.
3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancerstatistik 2018: GLOBOCAN uppskattningar av incidens och dödlighet över hela världen för 36 cancerformer i 185 länder. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424.
4. Kleer CG, Sabel MS. Prognostiska och prediktiva faktorer vid bröstcancer. I: Kuerer HM, red. Kuerers bröstkirurgiska onkologi. New York, NY: McGrawHill, 2010; 244.
5. Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, et al. Bedömning av sjuklighet från fullständig axillär dissektion. Br J Cancer 1992;66:136-138.
6. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology riktlinjer för rekommendationer för sentinel lymfkörtelbiopsi i tidigt stadium av bröstcancer. J Clin Oncol. 2005;23(30):7703-7720.
7. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Tekniska resultat av sentinel-lymfkörtelresektion och konventionell axillär-lymfkörteldissektion hos patienter med kliniskt nodnegativ bröstcancer: resultat från den randomiserade fas III-studien NSABP B-32. Lancet Oncol 2007;8:881-888.
8. Britton, PD, Meroni S, Moscovici OC, et al. Användning av ultraljudsstyrd axillär nodkärnbiopsi vid stadieindelning av tidig bröstcancer. Eur Radiol 2009;19:561-569.
9. Choi YJ, Ko EY, Han BK, et al. Högupplösta ultraljudsegenskaper av axillär lymfkörtelmetastas hos patienter med bröstcancer. Breast 2009;18:119-122.
10. Alvarez S, Añorbe E, Alcorta P, et al. Roll av sonografi vid diagnos av axillära lymfkörtelmetastaser i bröstcancer: en systematisk översikt. Am J Roentgenol 2006;186:1342-1348.
11. Choudhary J, Agrawal R, Mishra A, Nandwani R. Ultraljud och färgdopplerutvärdering av axillära lymfkörtlar i bröstkarcinom med histopatologisk korrelation. Int J Scientific Study 2018;5(10):59-66.
12. Esen G, Gurses B, Yilmaz MH, et al. Gråskala och kraftdoppler US i den preoperativa utvärderingen av axillära metastaser hos bröstcancerpatienter utan palpabla lymfkörtlar. Eur Radiol. 2005;15(6):1215-1223.
13. Esen G. Ultraljud av ytliga lymfkörtlar. Eur J Radiol. 2006;58(3):345-359.
14. Sigrist RMS, Liau J, El Kaffas A, et al. Ultraljudselastografi: Genomgång av tekniker och kliniska tillämpningar. Teranostik 2017; 7:1303-1329.
15. Tsai WC, Lin CK, Wei HK, et al. Sonografisk elastografi förbättrar känsligheten och specificiteten för axillprovtagning vid bröstcancer: en prospektiv studie. Ultrasound Med Biol 2013;39:941-949.
16. Park YM, Fornage BD, Benveniste AP, et al. Töjningselastografi av onormala axillära noder hos bröstcancerpatienter förbättrar inte diagnostisk noggrannhet jämfört med enbart konventionellt ultraljud. AJR Am J Roentgenol 2014;203(6):1371-1378.
17. Wang RY, Zhang YW, Gao ZM, Wang XM. Roll av sonoelastografi vid bedömning av axillära lymfkörtlar i bröstcancer: en systematisk översikt och metaanalys. Clin Radiol 2020;75:320.e1-320.e7.
18. Tang GX, Xiao XY, Xu XL, et al. Diagnostiskt värde av ultraljudselastografi för differentiering av benigna och maligna axillära lymfkörtlar: en metaanalys. Clin Radiol 2020;75:481.e9-481.e16.
19. Valente SA, Levine GM, Silverstein MJ, et al. Noggrannhet för att förutsäga axillär lymfkörtelpositivitet genom fysisk undersökning, mammografi, ultraljud och magnetisk resonanstomografi. Ann Surg Oncol 2012;19:1825-1830.
20. Kim WH, Kim HJ, Lee SM, et al. Preoperativ axillär nodalstadieindelning med ultraljud och magnetisk resonanstomografi: prediktiva värden för kvantitativa och semantiska egenskaper. Br J Radiol. 2018;91(1092):20180507.
21. Felipe VC, Graziano L, Barbosa PNVP, et al. Multidetektor datortomografi med dedikerat protokoll för lokal stadieindelning av bröstcancer: genomförbarhetsstudie. Diagnostik (Basel). 2020;10(7):479.
22. Liang X, Yu J, Wen B, et al. MRT och FDG-PET/CT-baserad bedömning av axillär lymfkörtelmetastas i tidig bröstcancer: en metaanalys. Clin Radiol. 2017;72(4):295-301
23. Zhang X, Liu Y, Luo H, Zhang J. PET/CT och MRI för identifiering av axillära lymfkörtelmetastaser hos bröstcancerpatienter: Systematic Review and Meta-Analysis [publicerad online före tryckning, 2020 juni 21]. J Magn Reson Imaging. 2020;10.1002/jmri.27246.
24. Marino MA, Avendano D, Zapata P, et al. Lymfkörtelavbildning hos patienter med primär bröstcancer: samtidiga diagnostiska verktyg. Onkologen 2020;25:e231-e242.
25. Lowes S, Leaver A, Cox K, et al. Utvecklande avbildningstekniker för att iscensätta axillära lymfkörtlar vid bröstcancer. Clin Radiol. 2018;73(4):396-409.
26. Xu Y, Bai X, Chen Y, et al. Tillämpning av realtidselastografi-ultraljud vid diagnos av axillär lymfkörtelmetastas hos bröstcancerpatienter. Sci Rep. 2018;8(1):10234.
27. Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG, et al. Rollen av ultraljudsstyrd finnålsaspiration av obestämda och misstänkta axillära lymfkörtlar i det initiala stadiet av bröstkarcinom. Cancer. 2002;95(5):982-988.
28. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/(Sista sett den 25,8,2020).