Avaliação Ultrassonográfica Multimodal de Linfonodos Axilares Ipsilaterais em Pacientes com Câncer de Mama: Um Estudo STARD

ANTECEDENTES O cancro da mama (BrCa) é a neoplasia maligna mais comum nas mulheres em todo o mundo, com um aumento contínuo tanto da sua incidência como das mortes relacionadas com o cancro (1-3). A avaliação precisa da presença, extensão e estado dos linfonodos axilares (ALNs) em pacientes com BrCa tem um importante valor prognóstico e é essencial para o estadiamento da doença e o planejamento do tratamento (4).

Historicamente, a dissecção linfonodal axilar (ALND) e a histopatologia foram usadas para estadiar BrCa, mas com inevitáveis ​​complicações de curto e longo prazo, como linfedema, lesão nervosa, seroma e infecção (5). Posteriormente, a biópsia do linfonodo sentinela (SLN) (SLNB) substituiu gradualmente a ALND, apesar de sua natureza invasiva, resultados falsos negativos inevitáveis ​​e complicações pós-operatórias, que são muito menores do que as encontradas na ALND (6). De acordo com as Diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia, Se os resultados de SLNB forem negativos, nenhuma dissecção adicional é feita porque não há benefício de sobrevida para a realização de ALND neste cenário. Pacientes com resultados SLNB positivos tradicionalmente passam por ALND de "conclusão" (6,7)

A ultrassonografia (US) em escala de cinza é um método não invasivo que desempenha um papel importante na avaliação pré-operatória de ALNs e na obtenção de amostras em pacientes com BrCa (8-11). No entanto, a US depende do operador e se concentra principalmente nas características morfológicas dos linfonodos (LNs). A adição de ultrassom Doppler colorido (CDU ajuda a avaliar a presença e distribuição do padrão vascular, bem como o índice de resistência (IR) de ALNs (11-13). Apesar de seus resultados promissores, US e CDU, os estudos mostraram intervalos muito amplos e variações na sensibilidade e especificidade (8-13).

A elastografia por ultrassom (UE) de tensão em tempo real é uma técnica de imagem que utiliza o conceito clínico há muito estabelecido de que as lesões malignas são frequentemente mais rígidas do que os tecidos normais. A rigidez, uma característica que não pode ser avaliada por US nem CDU (14) e a UE, portanto, tem sido utilizada para avaliar alterações patológicas em muitos órgãos, como fígado, mama, tireóide, músculo, rim, próstata e LNs cervicais (Bem revisado em 14). Além disso, os elastogramas obtidos por UE são imagens codificadas por cores que indicam diferenças na rigidez de porções de um tecido alvo. Esses mapas ou imagens coloridas surgem da análise das mudanças nos impulsos de radiofrequência antes e depois da compressão manual rítmica direcionada ao longo do eixo de radiação. Além disso, as imagens do UE são produzidas simultaneamente com o US convencional em escala de cinza para garantir que as imagens do mesmo nó sejam obtidas com precisão (14). O UE também tem sido usado na avaliação de ALNs, mas com resultados variáveis ​​e conflitantes (15,16). Duas meta-análises recentes concluíram que o UE pode fornecer informações adicionais úteis sobre a avaliação do ALN antes da seleção do procedimento cirúrgico (17,18).

Outras modalidades de imagem, como mamografia, ressonância magnética (MRI), tomografia computadorizada (TC) com múltiplos detectores, tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) também foram tentadas, mas seu amplo uso é limitado por sua sensibilidade moderada, baixa especificidade, necessidade de protocolo especial para avaliação de ALNs, disponibilidade legal, alto custo e risco de radiação (19-25).

A imagem multimodal combina duas ou mais modalidades de imagem em um sistema para produzir detalhes em imagens de diagnóstico clínico que são mais precisas do que qualquer imagem convencional sozinha.

OBJETIVOS O presente estudo é projetado para avaliar o papel de ferramentas ultrassonográficas multimodais simultâneas (US, CDU, UE) na avaliação da natureza (benigna ou maligna) de ALNs ipsilaterais em pacientes com BrCa primário, juntamente com a comparação dos índices diagnósticos de cada um com o de todos juntos (modalidades combinadas). Em outras palavras, se adicionar UE ao US convencional em escala de cinza e CDU aumentará sua precisão de diagnóstico ou não.

MÉTODOS A: Tipo de estudo: Um estudo prospectivo de diagnóstico de coorte de base hospitalar B: Cenário do estudo: Departamento de Radiologia Diagnóstica, Hospitais Universitários de Assiut.

C: Cálculo do tamanho da amostra: O estudo incluirá 30 pacientes consecutivos com BrCa primário e ALNs ipsilaterais de natureza obscura visíveis por ultrassom (US) axilar convencional/escala de cinza. Em cada paciente, um ou mais LN podem ser examinados.

D: Ferramentas de estudo: Todos os participantes serão submetidos ao seguinte:

I. Rastreamento exame físico clínico e ultrassonografia em escala de cinza da axila Com os pacientes em posição supina, um radiologista experiente em US convencional, CDU, UE realizará o exame clínico físico usando um scanner digital de US em escala de cinza (General Electric (GE , EUA), equipado com um transdutor linear de 7,5-13 MHz será realizado primeiro para avaliar a presença de ALNs. Apenas a região axilar ipsilateral será avaliada.

II. Ultrassom (US) convencional (escala de cinza) Pontuação dos ALNs Será implementado um sistema de pontuação de US convencional em escala de cinza de 5 critérios. Estes incluem 1) Diâmetro do eixo curto (S) (S >7 mm = pontuação 1; S ≤7 mm = pontuação 0), 2) Razão do diâmetro do eixo longo para curto (L/S) (L/S; < 2 = pontuação 1; ≥ 2 = pontuação 0), 3) A relação de diâmetro do eixo longo para o eixo longo do hilo (H/L) (H/L <0,5 = pontuação 1; H/L ≥ 0,5 = pontuação 0) . 4) Borda (irregular = pontuação 1; regular = pontuação 0) e 5) Espessura cortical (T >3 mm = pontuação 1; T ≤ 3 mm = pontuação 0). Quando o nódulo não tiver região hilar, a espessura cortical será considerada ≥ 3 mm quando o diâmetro do eixo curto for > 3 mm (26) e Figura 2.

III. Exame de ultrassom Doppler colorido (CDU) dos ALNs Após o US, o CDU será realizado conforme descrito anteriormente (11-13) com os seguintes cuidados: 1) uso de filtro de parede baixa e escala de baixa velocidade para detectar fluxo lento. 2) ajuste o ganho de cor ao máximo para ajudar a demonstrar melhor o fluxo sanguíneo e evitar artefatos de ruído. 3) coloque o transdutor com cuidado para evitar a compressão dos vasos superficiais que podem levar a um aumento da resistência vascular. O fluxo sanguíneo intra-nodal em estudos de Doppler colorido será classificado em 4 categorias: 1) fluxo central; 2) fluxo periférico; ou 3) Periférico e central misto, 4) fluxo ausente. Os vasos centrais são aqueles que aparecem apenas nos ramos hilares e peri-hilares. Os vasos periféricos são aqueles na periferia que não têm conexão com o vaso hilar. Os gânglios linfáticos com fluxo periférico e central (misto) serão agrupados como mistos. Se forem detectados vasos sanguíneos, serão obtidas 3 formas de onda espectrais Doppler, e sua média será calculada e considerada como o índice de resistividade (IR). O IR é escolhido porque não depende do ângulo de insonação e, portanto, pode ser calculado com precisão mesmo em pequenos vasos. O IR é calculado da seguinte forma: IR = velocidade sistólica máxima - velocidade diastólica final/velocidade sistólica máxima

4. A elastografia por ultrassom (UE) de tensão das imagens de ALNs UE será avaliada com um sistema de pontuação baseado na porcentagem e distribuição das regiões hipoecóicas do córtex com hilo visível no ALN (Padrão I) ou todos os linfonodos hipoecóicos com hilo ausente ( Padrão II).

No Padrão I (LN com Hila), a pontuação será a seguinte (26):

1. a porção verde ocupava quase todo o córtex;
2. a porção azul ocupa <50% do córtex;
3. a porção azul ocupa >50% do córtex, com dispersão das porções verdes;
4. a porção azul ocupa quase todo o córtex;
5. a porção azul ocupa quase todo o córtex, com um anel verde na borda do nó.

No padrão II (LN sem Hila), a pontuação será a seguinte (26):

1. Porção verde ocupando quase todo o córtex.
2. Porção azul ocupando menos de 50% do córtex.
3. Porção azul ocupando mais de 50% do córtex, com uma porção verde dispersa
4. Porção azul ocupando quase todo o córtex.
5. Porção azul ocupando quase todo o córtex, com um anel verde na borda do nó.

Cálculo do Strain Ratio (SR) por UE. O SR é uma razão entre o valor de tensão das duas regiões de interesse (ROI) A e B, onde ROI-A são as porções azuis mais profundas das regiões hipoecóicas dentro dos nós, e ROI-B é o tecido mole e adiposo circundante na mesma profundidade.

(SR = valor de deformação de ROI-B / valor de deformação de ROI-A) Vale ressaltar que SR é calculado automaticamente pelo software embutido em determinado equipamento e exibido em seu monitor (26).

V. Avaliação combinada de escala de cinza US, CDU e UE. A pontuação da avaliação combinada para cada linfonodo será a soma das pontuações da escala de cinza US (5 pontos), CDU (1 ponto) e UE (5 pontos). Um valor de corte será avaliado com o diagnóstico patológico.

VI. FNA guiada por ultrassom dos ALNs Após a conclusão dos exames das 3 modalidades ultrassonográficas acima e sob anestesia local usando 5 ml de xilocaína a 1% subcutânea, a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) guiada por US será realizada pelo mesmo radiologista para todos os ALNs usando agulhas de calibre 20-22 conectadas a uma seringa de plástico de 10 ml. Sob a orientação do UE, a agulha será inserida no córtex com 3 passagens conforme realizado rotineiramente e descrito anteriormente (27). Quando 2 ou mais LNs anormais são identificados, o nó que parece mais suspeito será aspirado. As amostras serão então espalhadas e fixadas em lâminas de vidro com álcool 95% e secas ao ar para coloração Pap & Diff-Quik (American Scientific Products, McGraw Park, IL, EUA) no Departamento de Patologia antes de serem examinadas. O diagnóstico patológico final para os LNs será feito por um patologista que desconheça os achados de imagem. Os resultados das modalidades de US serão correlacionados com os resultados da PAAF.

E: Gerenciamento de dados e análises estatísticas A coleta de dados será feita em um "Formulário de coleta de dados" pré-formado (Apêndice 1) antes de ser inserido no Microsoft Exel 2016. Posteriormente, os dados serão exportados para o pacote de software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA) para a análise estatística. As comparações de variáveis ​​numéricas (contínuas) e variáveis ​​categóricas serão feitas usando o teste de soma de classificação de Wilcoxon ou o teste t de Student e o teste qui-quadrado ou exato de Fisher, respectivamente e conforme apropriado. A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acurácia serão calculados para comparar o desempenho diagnóstico de cada modalidade. As áreas sob as curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) (AUC) serão calculadas e comparadas usando o teste U. Todos os valores de corte serão determinados dependendo da melhor precisão identificada pelas curvas ROC. Um valor de probabilidade de (P<0,05) será considerado estatisticamente significativo para todos os testes. O diagnóstico citopatológico será considerado como padrão ouro de referência.

REFERÊNCIAS

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Estatísticas de câncer, 2019. CA Câncer J Clin. 2019;69(1):7-34.
2. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Estatísticas de câncer de mama, 2019. CA Câncer J Clin. 2019;69(6):438-451.
3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Estatísticas globais de câncer 2018: estimativas GLOBOCAN de incidência e mortalidade em todo o mundo para 36 tipos de câncer em 185 países. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424.
4. Kleer CG, Sabel MS. Fatores prognósticos e preditivos no câncer de mama. In: Kuerer HM, ed. Oncologia cirúrgica da mama de Kuerer. Nova York, NY: McGrawHill, 2010; 244.
5. Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, et al. Avaliação da morbidade da dissecção axilar completa. Br J Cancer 1992;66:136-138.
6. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. Recomendações das diretrizes da American Society of Clinical Oncology para biópsia do linfonodo sentinela no câncer de mama em estágio inicial. J Clin Oncol. 2005;23(30):7703-7720.
7. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Resultados técnicos da ressecção do linfonodo sentinela e da dissecção convencional do linfonodo axilar em pacientes com câncer de mama clinicamente linfonodo negativo: resultados do estudo randomizado de fase III NSABP B-32. Lancet Oncol 2007;8:881-888.
8. Britton, PD, Meroni S, Moscovici OC, et al. Uso da biópsia de nódulo axilar guiada por ultrassom no estadiamento do câncer de mama inicial. Eur Radiol 2009;19:561-569.
9. Choi YJ, Ko EY, Han BK, et al. Características ultrassonográficas de alta resolução de metástases linfonodais axilares em pacientes com câncer de mama. Mama 2009;18:119-122.
10. Alvarez S, Añorbe E, Alcorta P, et al. Papel da ultrassonografia no diagnóstico de metástases linfonodais axilares no câncer de mama: uma revisão sistemática. Am J Roentgenol 2006;186:1342-1348.
11. Choudhary J, Agrawal R, Mishra A, Nandwani R. Avaliação por ultrassom e Doppler colorido de linfonodos axilares em carcinoma de mama com correlação histopatológica. Int J Scientific Study 2018;5(10):59-66.
12. Esen G, Gurses B, Yilmaz MH, et al. Escala de cinza e power Doppler na avaliação pré-operatória de metástases axilares em pacientes com câncer de mama sem linfonodos palpáveis. Eur Radiol. 2005;15(6):1215-1223.
13. Esen G. Ultrassom de linfonodos superficiais. Eur J Radiol. 2006;58(3):345-359.
14. Sigrist RMS, Liau J, El Kaffas A, et al. Elastografia Ultrassônica: Revisão de Técnicas e Aplicações Clínicas. Teranóstico 2017; 7:1303-1329.
15. Tsai WC, Lin CK, Wei HK, e outros. A elastografia ultrassonográfica melhora a sensibilidade e a especificidade da amostragem da axila no câncer de mama: um estudo prospectivo. Ultrasound Med Biol 2013;39:941-949.
16. Park YM, Fornage BD, Benveniste AP, et al. A elastografia de tensão de linfonodos axilares anormais em pacientes com câncer de mama não melhora a precisão diagnóstica em comparação com o ultrassom convencional sozinho. AJR Am J Roentgenol 2014;203(6):1371-1378.
17. Wang RY, Zhang YW, Gao ZM, Wang XM. Papel da sonoelastografia na avaliação dos linfonodos axilares no câncer de mama: uma revisão sistemática e meta-análise. Clin Radiol 2020;75:320.e1-320.e7.
18. Tang GX, Xiao XY, Xu XL, et al. Valor diagnóstico da elastografia ultrassonográfica para diferenciação de linfonodos axilares benignos e malignos: uma meta-análise. Clin Radiol 2020;75:481.e9-481.e16.
19. Valente SA, Levine GM, Silverstein MJ, et al. Precisão de prever a positividade do linfonodo axilar por exame físico, mamografia, ultrassonografia e ressonância magnética. Ann Surg Oncol 2012;19:1825-1830.
20. Kim WH, Kim HJ, Lee SM, e outros. Estadiamento nodal axilar pré-operatório com ultrassom e ressonância magnética: valores preditivos de características quantitativas e semânticas. Br J Radiol. 2018;91(1092):20180507.
21. Felipe VC, Graziano L, Barbosa PNVP, et al. Tomografia computadorizada multidetectores com protocolo dedicado para estadiamento locorregional do câncer de mama: estudo de viabilidade. Diagnóstico (Basileia). 2020;10(7):479.
22. Liang X, Yu J, Wen B, e outros. Avaliação baseada em ressonância magnética e FDG-PET/CT de metástase de linfonodos axilares no câncer de mama inicial: uma meta-análise. Clin Radiol. 2017;72(4):295-301
23. Zhang X, Liu Y, Luo H, Zhang J. PET/CT e MRI para identificação de metástases de linfonodos axilares em pacientes com câncer de mama: revisão sistemática e meta-análise [publicado online antes da impressão, 2020, 21 de junho]. J Magn Resson Imaging. 2020;10.1002/jmri.27246.
24. Marino MA, Avendano D, Zapata P, et al. Imagens de linfonodos em pacientes com câncer de mama primário: ferramentas diagnósticas concomitantes. O Oncologista 2020;25:e231-e242.
25. Lowes S, Leaver A, Cox K, et al. Técnicas de imagem em evolução para estadiamento de linfonodos axilares no câncer de mama. Clin Radiol. 2018;73(4):396-409.
26. Xu Y, Bai X, Chen Y, et al. Aplicação da Elastografia Ultrassônica em Tempo Real no Diagnóstico de Metástases Linfáticas Axilares em Pacientes com Câncer de Mama. Sci Rep. 2018;8(1):10234.
27. Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG, et al. Papel da aspiração com agulha fina guiada por ultrassom de linfonodos axilares indeterminados e suspeitos no estadiamento inicial do carcinoma de mama. Câncer. 2002;95(5):982-988.
28. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/(último visto em 25,8,2020).