Valutazione ecografica multimodale dei linfonodi ascellari omolaterali in pazienti con carcinoma mammario: uno studio STARD

BACKGROUND Il cancro al seno (BrCa) è la neoplasia maligna più comune nelle donne in tutto il mondo, con un continuo aumento sia della sua incidenza che dei decessi correlati al cancro (1-3). Una valutazione accurata della presenza, dell'estensione e dello stato dei linfonodi ascellari (ALN) nei pazienti con BrCa ha un importante valore prognostico ed è essenziale per la stadiazione della malattia e la pianificazione del trattamento (4).

Storicamente, la dissezione linfonodale ascellare (ALND) e l'istopatologia sono state utilizzate per la stadiazione di BrCa, ma con inevitabili complicazioni a breve e lungo termine come linfedema, lesioni nervose, sieroma e infezione (5). Successivamente, la biopsia del linfonodo sentinella (SLN) (SLNB) ha gradualmente sostituito l'ALND nonostante la sua natura invasiva, gli inevitabili risultati falsi negativi e le complicanze post-operatorie, che sono di gran lunga inferiori a quelle riscontrate con l'ALND (6). Secondo le linee guida dell'American Society of Oncology, se i risultati SLNB sono negativi, non viene eseguita alcuna ulteriore dissezione perché non vi è alcun vantaggio di sopravvivenza per l'esecuzione di ALND in questa impostazione. I pazienti con risultati positivi per SLNB sono tradizionalmente sottoposti a ALND di "completamento" (6,7)

L'ecografia in scala di grigi (US) è ​​un metodo non invasivo che svolge un ruolo importante nella valutazione preoperatoria degli ALN e nell'ottenimento di campioni in pazienti con BrCa (8-11). Tuttavia, l'US dipende dall'operatore e si concentra principalmente sulle caratteristiche morfologiche dei linfonodi (LN). L'aggiunta dell'ecografia color-doppler (CDU aiuta a valutare la presenza e la distribuzione del pattern vascolare, nonché l'indice resistivo (RI) degli ALN (11-13). Nonostante i risultati promettenti, gli studi US e CDU hanno mostrato range e variazioni molto ampi di sensibilità e specificità (8-13).

L'elastografia ad ultrasuoni da deformazione in tempo reale (UE) è una tecnica di imaging che utilizza il concetto clinico consolidato che le lesioni maligne sono spesso più rigide dei tessuti normali. La rigidità, una caratteristica che non può essere valutata da US né CDU (14) e UE è stata quindi utilizzata per valutare i cambiamenti patologici in molti organi, come il fegato, la mammella, la tiroide, il muscolo, il rene, la prostata e i LN cervicali (Ben recensito in 14). Inoltre, gli elastogrammi ottenuti mediante UE sono immagini codificate a colori che indicano differenze nella rigidità di porzioni di un tessuto bersaglio. Queste mappe o immagini di colore nascono dall'analisi dei cambiamenti negli impulsi a radiofrequenza prima e dopo la compressione manuale ritmica diretta lungo l'asse di radiazione. Inoltre, le immagini dell'UE vengono prodotte simultaneamente con l'US convenzionale in scala di grigi per garantire che le immagini dello stesso nodo siano ottenute con precisione (14). L'UE è stata utilizzata anche nella valutazione degli ALN, ma con risultati variabili e contrastanti (15,16). Due recenti meta-analisi hanno concluso che l'UE può fornire informazioni utili aggiuntive sulla valutazione dell'ALN prima della selezione della procedura chirurgica (17,18).

Sono state provate anche altre modalità di imaging come mammografia, risonanza magnetica (MRI), tomografia computerizzata multi-detettore (TC), tomografia a emissione di positroni (PET-CT), ma il loro ampio utilizzo è limitato dalla loro sensibilità moderata, bassa specificità, necessità di un protocollo speciale per la valutazione delle ALN, disponibilità di legge, costi elevati e rischio di radiazioni (19-25).

L'imaging multimodale combina due o più modalità di imaging in un unico sistema per produrre dettagli nell'imaging diagnostico clinico che sono più precisi rispetto a qualsiasi imaging convenzionale da solo.

OBIETTIVI Il presente studio è progettato per valutare il ruolo di strumenti ecografici multimodali simultanei (US, CDU, UE) nella valutazione della natura (benigna o maligna) degli ALN omolaterali in pazienti con BrCa primario insieme al confronto degli indici diagnostici di ciascuno con quello del tutto insieme (modalità combinate). In altre parole, se l'aggiunta di UE agli US e CDU convenzionali in scala di grigi aumenterà o meno la loro accuratezza diagnostica.

METODI A: Tipo di studio: Uno studio diagnostico ospedaliero prospettico di coorte B: Contesto dello studio: Dipartimento di Radiologia Diagnostica, Ospedali Universitari Assiut.

C: Calcolo della dimensione del campione: lo studio includerà 30 pazienti consecutivi con BrCa primario e ALN omolaterali di natura oscura visibili mediante ecografia ascellare convenzionale/in scala di grigi (US). In ogni paziente possono essere esaminati uno o più LN.

D: Strumenti di studio: Tutti i partecipanti saranno sottoposti a quanto segue:

I. Screening clinico fisico ed esame ecografico in scala di grigi dell'ascella Con i pazienti in posizione supina, un radiologo esperto in US convenzionale, CDU, UE eseguirà l'esame clinico fisico utilizzando uno scanner US digitale in scala di grigi (General Electric (GE , USA), equipaggiato con un trasduttore di linea da 7,5-13 MHz verrà eseguito per primo per valutare la presenza di ALN. Verrà valutata solo la regione ascellare omolaterale.

II. Punteggio ecografico (US) convenzionale (scala di grigi) degli ALN Verrà implementato un sistema di punteggio US convenzionale su scala di grigi di 5 criteri. Questi includono 1) Diametro asse corto (S) (S >7 mm = punteggio 1; S ≤7 mm = punteggio 0), 2) Rapporto diametro asse lungo-corto (L/S) (L/S; < 2 = punteggio 1; ≥ 2 = punteggio 0), 3) Il rapporto diametro asse lungo-nodo dell'ilo (H/L) (H/L <0,5 = punteggio 1; H/L ≥ 0,5 = punteggio 0) . 4) Bordo (irregolare = punteggio 1; regolare = punteggio 0) e 5) Spessore corticale (T >3 mm = punteggio 1; T ≤ 3 mm = punteggio 0). Quando il nodo non aveva una regione ilare, lo spessore corticale sarà considerato ≥ 3 mm quando il diametro dell'asse corto è > 3 mm (26) e Figura 2.

III. Esame ecografico Color Doppler (CDU) dei ALN Dopo l'ecografia, il CDU verrà eseguito come precedentemente descritto (11-13) con le seguenti precauzioni: 1) utilizzo di filtro a parete bassa e scala a bassa velocità per poter rilevare il flusso lento. 2) regolare il guadagno di colore al massimo per favorire una migliore dimostrazione del flusso sanguigno ed evitare artefatti da rumore. 3) posizionare il trasduttore delicatamente per evitare la compressione superficiale dei vasi che potrebbe portare ad un aumento delle resistenze vascolari. Il flusso sanguigno intranodale negli studi color Doppler sarà classificato in 4 categorie: 1) flusso centrale; 2) flusso periferico; o 3) Misto periferico e centrale, 4) flusso assente. I vasi centrali sono quelli che compaiono solo nei rami ilari e peri-ilari. I vasi periferici sono quelli in periferia che non hanno alcuna connessione con il vaso ilare. I linfonodi con flusso sia periferico che centrale (misto) saranno raggruppati come misti. Se vengono rilevati vasi sanguigni, saranno ottenute 3 forme d'onda spettrali Doppler e la loro media sarà calcolata e considerata come indice di resistività (RI). Il RI viene scelto in quanto non dipende dall'angolo di insonazione e, pertanto, può essere calcolato con precisione anche in piccoli vasi. RI è calcolato come segue: RI = Velocità sistolica di picco - velocità diastolica finale/velocità sistolica di picco

IV. L'elastografia ecografica di deformazione (UE) delle immagini UE di ALN sarà valutata con un sistema di punteggio basato sulla percentuale e sulla distribuzione delle regioni della corteccia ipoecogena con un ilo visibile in ALN ​​(Pattern I) o di tutti i linfonodi ipoecogeni con un ilo assente ( Modello II).

Nel modello I (LN con Hila), il punteggio sarà il seguente (26):

1. la porzione verde occupava quasi tutta la corteccia;
2. la porzione blu occupa <50% della corteccia;
3. la porzione blu occupa >50% della corteccia, con sparse le porzioni verdi;
4. la porzione blu occupa quasi tutta la corteccia;
5. la porzione blu occupa quasi tutta la corteccia, con un anello verde sul bordo del nodo.

Nel modello II (LN senza Hila), il punteggio sarà il seguente (26):

1. Porzione verde che occupa quasi tutta la corteccia.
2. Porzione blu che occupa meno del 50% della corteccia.
3. Porzione blu che occupa più del 50% della corteccia, con una porzione verde sparsa
4. Porzione blu che occupa quasi tutta la corteccia.
5. Porzione blu che occupa quasi tutta la corteccia, con un anello verde sul bordo del nodo.

Calcolo dello Strain Ratio (SR) per UE. L'SR è un rapporto tra il valore di deformazione delle due regioni di interesse (ROI) A e B, dove ROI-A è la porzione blu più profonda delle regioni ipoecogene all'interno dei nodi e ROI-B è il tessuto molle e adiposo circostante alla stessa profondità.

(SR = valore di deformazione della ROI-B / valore di deformazione della ROI-A) Da notare che SR viene calcolato automaticamente dal software integrato in alcune apparecchiature e visualizzato sul suo monitor (26).

V. Valutazione combinata di US, CDU e UE in scala di grigi. Il punteggio della valutazione combinata per ciascun linfonodo sarà la somma dei punteggi US in scala di grigi (5 punti), CDU (1 punto) e UE (5 punti). Un valore di cut-off sarà valutato con la diagnosi patologica.

VI. FNA ecoguidato dagli ALN Dopo il completamento degli esami delle 3 modalità ecografiche di cui sopra e in anestesia locale utilizzando 5 ml di xilocaina sottocutanea all'1%, l'aspirazione con ago sottile (FNA) ecoguidata verrà eseguita dallo stesso radiologo per tutti i visibili ALN utilizzando aghi di calibro 20-22 collegati a una siringa di plastica da 10 ml. Sotto la guida dell'UE, l'ago verrà inserito nella corticale con 3 passaggi come di routine e descritto in precedenza (27). Quando vengono identificati 2 o più LN anomali, verrà aspirato il nodo che sembra più sospetto. I campioni verranno quindi sparsi e fissati su vetrini utilizzando alcol al 95% e asciugati all'aria per la colorazione Pap & Diff-Quik (American Scientific Products, McGraw Park, IL, USA) nel Dipartimento di Patologia prima di essere esaminati. La diagnosi patologica finale per i LN sarà fatta da un patologo cieco ai risultati dell'imaging. I risultati delle modalità US saranno correlati con i risultati della FNAC.

E: Gestione dei dati e analisi statistiche La raccolta dei dati verrà effettuata in un "Modulo di raccolta dati" preformato (Appendice 1) prima di essere immesso in Microsoft Exel 2016. Successivamente, i dati verranno esportati nel pacchetto software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versione 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) per l'analisi statistica. I confronti tra variabili numeriche (continue) e variabili categoriali saranno effettuati utilizzando rispettivamente il test della somma dei ranghi di Wilcoxon o il test t di Student e il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher e come appropriato. La sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (PPV), il valore predittivo negativo (NPV) e l'accuratezza saranno calcolati per confrontare le prestazioni diagnostiche di ciascuna modalità. Le aree sotto le curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) (AUC) saranno calcolate e confrontate utilizzando il test U. Tutti i valori di cutoff saranno determinati in base alla migliore accuratezza identificata dalle curve ROC. Un valore di probabilità di (P<0.05) sarà considerato statisticamente significativo per tutti i test. La diagnosi citopatologica sarà considerata il gold standard di riferimento.

RIFERIMENTI

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistiche sul cancro, 2019. CA Cancro J Clin. 2019;69(1):7-34.
2. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Statistiche sul cancro al seno, 2019. CA Cancro J Clin. 2019;69(6):438-451.
3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Statistiche globali sul cancro 2018: stime GLOBOCAN di incidenza e mortalità in tutto il mondo per 36 tumori in 185 paesi. CA Cancro J Clin 2018;68:394-424.
4. Kleer CG, Sabel MS. Fattori prognostici e predittivi nel carcinoma mammario. In: Kuerer HM, ed. Oncologia chirurgica della mammella di Kuerer. New York, NY: McGrawHill, 2010; 244.
5. Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, et al. Valutazione della morbilità da dissezione ascellare completa. Br J Cancer 1992;66:136-138.
6. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. Raccomandazioni delle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology per la biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario in stadio iniziale. J Clin Oncol. 2005;23(30):7703-7720.
7. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Esiti tecnici della resezione del linfonodo sentinella e della dissezione convenzionale del linfonodo ascellare in pazienti con carcinoma mammario clinicamente linfonodale negativo: risultati dello studio randomizzato di fase III NSABP B-32. Lancetta Oncol 2007;8:881-888.
8. Britton, PD, Meroni S, Moscovici OC, et al. Uso della biopsia del nucleo del nodo ascellare guidata da ultrasuoni nella stadiazione del carcinoma mammario in fase iniziale. Eur Radiol 2009;19:561-569.
9. Choi YJ, Ko EY, Han BK, et al. Caratteristiche ecografiche ad alta risoluzione delle metastasi linfonodali ascellari in pazienti con carcinoma mammario. Seno 2009;18:119-122.
10. Alvarez S, Añorbe E, Alcorta P, et al. Ruolo dell'ecografia nella diagnosi delle metastasi linfonodali ascellari nel carcinoma mammario: una revisione sistematica. Am J Roentgenol 2006;186:1342-1348.
11. Choudhary J, Agrawal R, Mishra A, Nandwani R. Valutazione ecografica e color Doppler dei linfonodi ascellari nel carcinoma mammario con correlazione istopatologica. Studio scientifico Int J 2018;5(10):59-66.
12. Esen G, Gurses B, Yilmaz MH, et al. Scala di grigi e power Doppler US nella valutazione preoperatoria delle metastasi ascellari in pazienti con carcinoma mammario senza linfonodi palpabili. Eur Radiol. 2005;15(6):1215-1223.
13. Esen G. Ultrasuoni dei linfonodi superficiali. Eur J Radiol. 2006;58(3):345-359.
14. Sigrist RMS, Liau J, El Kaffas A, et al. Elastografia ad ultrasuoni: rassegna di tecniche e applicazioni cliniche. Teranostica 2017; 7:1303-1329.
15. Tsai WC, Lin CK, Wei HK, et al. L'elastografia sonografica migliora la sensibilità e la specificità del campionamento ascellare nel carcinoma mammario: uno studio prospettico. Ecografia Med Biol 2013;39:941-949.
16. Parco YM, Fornage BD, Benveniste AP, et al. L'elastografia da deformazione dei linfonodi ascellari anomali nei pazienti con carcinoma mammario non migliora l'accuratezza diagnostica rispetto alla sola ecografia convenzionale. AJR Am J Roentgenol 2014;203(6):1371-1378.
17. Wang RY, Zhang YW, Gao ZM, Wang XM. Ruolo della sonoelastografia nella valutazione dei linfonodi ascellari nel carcinoma mammario: una revisione sistematica e una meta-analisi. Clin Radiol 2020;75:320.e1-320.e7.
18. Tang GX, Xiao XY, Xu XL, et al. Valore diagnostico dell'elastografia ecografica per la differenziazione dei linfonodi ascellari benigni e maligni: una meta-analisi. Clin Radiol 2020;75:481.e9-481.e16.
19. Valente SA, Levine GM, Silverstein MJ, et al. Precisione nel predire la positività dei linfonodi ascellari mediante esame obiettivo, mammografia, ecografia e risonanza magnetica. Ann Surg Oncol 2012;19:1825-1830.
20. Kim WH, Kim HJ, Lee SM, et al. Stadiazione linfonodale ascellare preoperatoria con ecografia e risonanza magnetica: valori predittivi delle caratteristiche quantitative e semantiche. Br J Radiol. 2018;91(1092):20180507.
21. Felipe VC, Graziano L, Barbosa PNVP, et al. Tomografia computerizzata multidetettore con protocollo dedicato per la stadiazione locoregionale del carcinoma mammario: studio di fattibilità. Diagnostica (Basilea). 2020;10(7):479.
22. Liang X, Yu J, Wen B, et al. Valutazione basata su MRI e FDG-PET/CT delle metastasi linfonodali ascellari nel carcinoma mammario in fase iniziale: una meta-analisi. Clin Radiol. 2017;72(4):295-301
23. Zhang X, Liu Y, Luo H, Zhang J. PET/CT e MRI per l'identificazione delle metastasi dei linfonodi ascellari nei pazienti con carcinoma mammario: revisione sistematica e meta-analisi [pubblicato online prima della stampa, 21 giugno 2020]. J Magn Reson Imaging. 2020;10.1002/jmri.27246.
24. Marino MA, Avendano D, Zapata P, et al. Imaging linfonodale in pazienti con carcinoma mammario primario: strumenti diagnostici concomitanti. L'oncologo 2020;25:e231-e242.
25. Lowes S, Leaver A, Cox K, et al. Tecniche di imaging in evoluzione per la stadiazione dei linfonodi ascellari nel carcinoma mammario. Clin Radiol. 2018;73(4):396-409.
26. Xu Y, Bai X, Chen Y, et al. Applicazione dell'ultrasuono elastografia in tempo reale nella diagnosi delle metastasi linfonodali ascellari nei pazienti con carcinoma mammario. Sci Rep. 2018;8(1):10234.
27. Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG, et al. Ruolo dell'agoaspirato ecoguidato di linfonodi ascellari indeterminati e sospetti nella stadiazione iniziale del carcinoma mammario. Cancro. 2002;95(5):982-988.
28. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/(ultimo visto il 25,8,2020).