Multimodální ultrasonografické hodnocení ipsilaterálních axilárních lymfatických uzlin u pacientů s rakovinou prsu: Studie STARD

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Karcinom prsu (BrCa) je celosvětově nejběžnějším maligním novotvarem u žen s kontinuálním nárůstem jak jeho incidence, tak úmrtí souvisejících s rakovinou (1-3). Přesné hodnocení přítomnosti, rozsahu a stavu axilárních lymfatických uzlin (ALN) u pacientů s BrCa má důležitou prognostickou hodnotu a je nezbytné pro stanovení stadia onemocnění a plánování léčby (4).

Historicky se pro stanovení stadia BrCa používala disekce axilární lymfatické uzliny (ALND) a histopatologie, ale s nevyhnutelnými krátkodobými a dlouhodobými komplikacemi, jako je lymfedém, poranění nervu, seroma a infekce (5). Biopsie sentinelové lymfatické uzliny (SLN) poté postupně nahradila ALND navzdory své invazivní povaze, nevyhnutelným falešně negativním výsledkům a pooperačním komplikacím, kterých je mnohem méně než u ALND [6]. Podle pokynů Americké onkologické společnosti, jsou-li výsledky SLNB negativní, další disekce se neprovádí, protože provedení ALND v tomto nastavení nemá žádný přínos pro přežití. Pacienti s pozitivními výsledky SLNB tradičně podstupují „dokončení“ ALND (6,7)

Ultrazvuk ve stupních šedi (UZ) je neinvazivní metoda, která hraje důležitou roli v předoperačním hodnocení ALN a získávání vzorků u pacientů s BrCa [8-11]. Nicméně US je závislá na operátorovi a zaměřuje se hlavně na morfologické rysy lymfatických uzlin (LN). Přidání barevného dopplerovského ultrazvuku (CDU pomáhá při hodnocení přítomnosti a distribuce vaskulárního vzoru, jakož i odporového indexu (RI) ALN (11-13). Navzdory slibným výsledkům, US a CDU, studie ukázaly velmi široké rozmezí a variace v citlivosti a specificitě [8-13].

Ultrazvuková elastografie v reálném čase (UE) je zobrazovací technika, která využívá dlouhodobě zavedenou klinickou koncepci, že maligní léze jsou často tužší než normální tkáně. Ztuhlost, charakteristika, kterou nelze hodnotit US ani CDU (14) a UE byla proto využita k posouzení patologických změn v mnoha orgánech, jako jsou játra, prsa, štítná žláza, svaly, ledviny, prostata a cervikální LN. (Pěkně zkontrolováno ve 14). Navíc elastogramy získané pomocí UE jsou barevně kódované obrazy indikující rozdíly v tuhosti částí cílové tkáně. Tyto barevné mapy nebo obrazy vznikají analýzou změn radiofrekvenčních impulsů před a po rytmické ruční kompresi směřované podél osy záření. Kromě toho jsou obrazy UE vytvářeny současně s konvenčními US ve stupních šedi, aby bylo zajištěno, že obrazy stejného uzlu budou přesně získány (14). UE byla také použita při hodnocení ALN, ale s proměnlivými a protichůdnými výsledky (15,16). Dvě nedávné metaanalýzy dospěly k závěru, že UE může poskytnout další užitečné informace týkající se hodnocení ALN před výběrem chirurgického postupu (17,18).

Vyzkoušeny byly i další zobrazovací modality jako mamografie, magnetická rezonance (MRI), multidetektorová počítačová tomografie (CT), pozitronová emisní tomografie (PET-CT), ale jejich široké použití je limitováno střední citlivostí, nízkou specificitou, potřeba speciálního protokolu pro hodnocení ALN, zákonná dostupnost, vysoké náklady a radiační riziko (19-25).

Multimodální zobrazování kombinuje dvě nebo více zobrazovacích modalit do jednoho systému a vytváří detaily v klinickém diagnostickém zobrazování, které jsou přesnější než jakékoli konvenční zobrazování samotné.

CÍLE Tato studie je navržena tak, aby zhodnotila roli simultánních multimodálních sonografických nástrojů (US, CDU, UE) při hodnocení povahy (benigních nebo maligních) ipsilaterálních ALN u pacientů s primární BrCa spolu s porovnáním diagnostických indexů každého to all-together (kombinované modality). Jinými slovy, zda přidání UE ke konvenčnímu US a CDU ve stupních šedi zvýší jejich diagnostickou přesnost nebo ne.

METODY A: Typ studie: Prospektivní kohortová diagnostická nemocniční studie B: Nastavení studie: Oddělení diagnostické radiologie, Fakultní nemocnice Assiut.

C: Výpočet velikosti vzorku: Studie bude zahrnovat 30 po sobě jdoucích pacientů s primárním BrCa a ipsilaterálními ALN nejasné povahy viditelnými axilárním konvenčním/ultrazvukovým vyšetřením v šedé škále (US). U každého pacienta může být vyšetřena jedna nebo více LN.

D: Studijní nástroje: Všichni účastníci budou podrobeni následujícímu:

I. Screeningové klinické fyzikální a ultrazvukové vyšetření axily v odstínech šedé U pacientů v poloze na zádech zkušený radiolog v konvenčním US, CDU, UE provede fyzikální klinické vyšetření pomocí digitálního skeneru v šedé škále (General Electric (GE) , USA), který je vybaven 7,5-13 MHz linkovým převodníkem, bude nejprve provedeno za účelem posouzení přítomnosti ALN. Bude hodnocena pouze ipsilaterální axilární oblast.

II. Konvenční (šedá) ultrazvuková (US) skórování ALN Bude implementován konvenční americký skórovací systém s 5 kritérii v šedé škále. Patří mezi ně 1) průměr krátké osy (S) (S >7 mm = skóre 1; S ≤7 mm = skóre 0), 2) poměr průměru dlouhé a krátké osy (L/S) (L/S; < 2 = skóre 1; ≥ 2 = skóre 0), 3) Poměr průměru dlouhé osy hilu k dlouhé ose uzlu (H/L) (H/L <0,5 = skóre 1; H/L ≥ 0,5 = skóre 0) . 4) Okraj (nepravidelný = skóre 1; pravidelný = skóre 0) a 5) Kortikální tloušťka (T >3 mm = skóre 1; T < 3 mm = skóre 0). Když uzel neměl hilovou oblast, bude kortikální tloušťka považována za ≥ 3 mm, když je průměr krátké osy > 3 mm (26) a obrázek 2.

III. Vyšetření ALN barevným dopplerovským ultrazvukem (CDU) Po ultrazvuku bude CDU provedena, jak bylo popsáno výše (11-13), s následujícími opatřeními: 1) použití nízkostěnného filtru a stupnice nízké rychlosti, aby bylo možné detekovat pomalý průtok. 2) upravte barevný zisk na maximum, abyste pomohli lépe demonstrovat průtok krve a zabránili šumovým artefaktům. 3) Snímač umístěte opatrně, aby nedošlo ke stlačení povrchových cév, což může vést ke zvýšení vaskulárního odporu. Intra-nodální průtok krve v barevných dopplerovských studiích bude klasifikován do 4 kategorií: 1) centrální průtok; 2) periferní proudění; nebo 3) Smíšené periferní a centrální, 4) chybějící průtok. Centrální cévy jsou ty, které se objevují pouze v hilových i perihilárních větvích. Periferní cévy jsou ty na periferii, které nemají žádné spojení s hilární cévou. Lymfatické uzliny s periferním i centrálním (smíšeným) průtokem budou seskupeny jako smíšené. Pokud jsou detekovány krevní cévy, získají se 3 dopplerovské spektrální křivky a jejich průměr bude vypočítán a považován za index odporu (RI). RI je zvoleno proto, že nezávisí na úhlu insonace, a proto jej lze přesně vypočítat i na malých cévách. RI se vypočítá následovně: RI = Špičková systolická rychlost - koncová diastolická rychlost/vrcholová systolická rychlost

IV. Kmenová ultrazvuková elastografie (UE) snímků ALN UE bude vyhodnocena skórovacím systémem založeným na procentu a rozložení oblastí hypoechogenní kůry s viditelným hilem v ALN (vzor I) nebo všech hypoechogenních lymfatických uzlin s chybějícím hilem ( Vzor II).

Ve vzoru I (LN s Hilou) bude skóre následující (26):

1. zelená část zabírala téměř celou kůru;
2. modrá část zabírá <50 % kůry;
3. modrá část zabírá >50 % kůry, zelené části jsou rozptýleny;
4. modrá část zabírá téměř celou kůru;
5. modrá část zabírá téměř celý kortex se zeleným prstencem na okraji uzliny.

Ve vzoru II (LN bez Hila) bude skóre následující (26):

1. Zelená část zabírá téměř celý kortex.
2. Modrá část zabírá méně než 50 % kůry.
3. Modrá část zabírá více než 50 % kůry, s rozptýlenou zelenou částí
4. Modrá část zabírá téměř celou kůru.
5. Modrá část zabírá téměř celý kortex, se zeleným prstencem na okraji uzliny.

Výpočet deformačního poměru (SR) podle UE. SR je poměr mezi hodnotou napětí dvou oblastí zájmu (ROI) A a B, kde ROI-A jsou nejhlubší modré části hypoechogenních oblastí v uzlinách a ROI-B je okolní měkká a tuková tkáň. ve stejné hloubce.

(SR = hodnota deformace ROI-B / hodnota deformace ROI-A) Je třeba poznamenat, že SR je automaticky vypočítána softwarem zabudovaným do určitého zařízení a zobrazena na jeho monitoru (26).

V. Kombinované hodnocení šedé stupnice USA, CDU a UE. Skóre kombinovaného hodnocení pro každou lymfatickou uzlinu bude součtem skóre v šedé škále US (5 bodů), CDU (1 bod) a UE (5 bodů). S patologickou diagnózou bude hodnocena mezní hodnota.

VI. Ultrazvukem naváděná FNA z ALN Po dokončení výše uvedených 3 sonografických vyšetření a v lokální anestezii s použitím 5 ml subkutánního 1% xylokainu provede stejný radiolog aspiraci jemnou jehlou (FNA) tentýž radiolog u všech viditelných ALN pomocí jehel 20-22 gauge připojených k 10ml plastové stříkačce. Pod vedením UE bude jehla zavedena do kortexu 3 průchody, jak se rutinně provádělo a bylo popsáno dříve (27). Když jsou identifikovány 2 nebo více abnormálních LN, bude aspirován uzel, který vypadá nejpodezřeleji. Vzorky budou poté rozprostřeny a fixovány na podložní sklíčka s použitím 95% alkoholu a vysušeny na vzduchu pro barvení Pap & Diff-Quik (American Scientific Products, McGraw Park, IL, USA) před vyšetřením v oddělení patologie. Konečnou patologickou diagnózu pro LN stanoví patolog, který je zaslepený k nálezům ze zobrazovacích metod. Výsledky amerických modalit budou korelovány s výsledky FNAC.

E: Správa dat a statistické analýzy Sběr dat bude proveden v předem vytvořeném „Formuláři pro shromažďování dat“ (příloha 1) před zadáním do Microsoft Exel 2016. Poté budou data exportována do softwarového balíku Statistical Package for Social Sciences (SPSS) verze 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) pro statistickou analýzu. Porovnání numerických (spojitých) proměnných a kategoriálních proměnných bude provedeno pomocí Wilcoxonova rank sum testu nebo Studentova t-testu a Chi-Square nebo Fisherova exaktního testu, v daném pořadí a podle potřeby. Senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota (PPV), negativní prediktivní hodnota (NPV) a přesnost budou vypočteny pro porovnání diagnostického výkonu každé modality. Plochy pod křivkami provozních charakteristik přijímače (ROC) (AUC) budou vypočteny a porovnány pomocí U-testu. Všechny mezní hodnoty budou určeny v závislosti na nejlepší přesnosti identifikované ROC křivkami. Hodnota pravděpodobnosti (P<0,05) bude považována za statisticky významnou pro všechny testy. Cytopatologická diagnóza bude považována za referenční zlatý standard.

REFERENCE

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistika rakoviny, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.
2. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, a kol. Statistika rakoviny prsu, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(6):438-451.
3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I a kol. Globální statistiky rakoviny 2018: GLOBOCAN odhady výskytu a úmrtnosti na celém světě pro 36 rakovin ve 185 zemích. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424.
4. Kleer CG, Sabel MS. Prognostické a prediktivní faktory u karcinomu prsu. In: Kuerer HM, ed. Kuererova chirurgická onkologie prsu. New York, NY: McGrawHill, 2010; 244.
5. Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, a kol. Posouzení morbidity z kompletní disekce axily. Br J Cancer 1992;66:136-138.
6. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR a kol. Doporučení American Society of Clinical Oncology pro biopsii sentinelové lymfatické uzliny u časného stadia rakoviny prsu. J Clin Oncol. 2005;23(30):7703-7720.
7. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB a kol. Technické výsledky resekce sentinelové lymfatické uzliny a konvenční disekce axilární lymfatické uzliny u pacientek s klinicky negativním karcinomem prsu: výsledky randomizované studie fáze III NSABP B-32. Lancet Oncol 2007;8:881-888.
8. Britton, PD, Meroni S, Moscovici OC, a kol. Využití ultrazvukem naváděné biopsie jádra z axilárních uzlin ve stagingu časného karcinomu prsu. Eur Radiol 2009;19:561-569.
9. Choi YJ, Ko EY, Han BK a kol. Ultrasonografické znaky s vysokým rozlišením metastáz v axilárních lymfatických uzlinách u pacientů s rakovinou prsu. Prsa 2009;18:119-122.
10. Alvarez S, Añorbe E, Alcorta P a kol. Role sonografie v diagnostice metastáz v axilárních lymfatických uzlinách u karcinomu prsu: systematický přehled. Am J Roentgenol 2006;186:1342-1348.
11. Choudhary J, Agrawal R, Mishra A, Nandwani R. Ultrazvukové a barevné dopplerovské hodnocení axilárních lymfatických uzlin u karcinomu prsu s histopatologickou korelací. Int J Scientific Study 2018;5(10):59-66.
12. Esen G, Gurses B, Yilmaz MH, a kol. Gray scale a power Doppler US v předoperačním hodnocení axilárních metastáz u pacientek s karcinomem prsu bez hmatných lymfatických uzlin. Eur Radiol. 2005;15(6):1215-1223.
13. Esen G. Ultrazvuk povrchových lymfatických uzlin. Eur J Radiol. 2006;58(3):345-359.
14. Sigrist RMS, Liau J, El Kaffas A, a kol. Ultrazvuková elastografie: Přehled technik a klinických aplikací. Teranostika 2017; 7:1303-1329.
15. Tsai WC, Lin CK, Wei HK a kol. Sonografická elastografie zlepšuje senzitivitu a specificitu odběru vzorků z axily u karcinomu prsu: prospektivní studie. Ultrasound Med Biol 2013;39:941-949.
16. Park YM, Fornage BD, Benveniste AP a kol. Kmenová elastografie abnormálních axilárních uzlin u pacientek s karcinomem prsu nezlepšuje diagnostickou přesnost ve srovnání se samotným konvenčním ultrazvukem. AJR Am J Roentgenol 2014;203(6):1371-1378.
17. Wang RY, Zhang YW, Gao ZM, Wang XM. Role sonoelastografie při hodnocení axilárních lymfatických uzlin u karcinomu prsu: systematický přehled a metaanalýza. Clin Radiol 2020;75:320.el-320.e7.
18. Tang GX, Xiao XY, Xu XL a kol. Diagnostický význam ultrazvukové elastografie pro diferenciaci benigních a maligních axilárních lymfatických uzlin: metaanalýza. Clin Radiol 2020;75:481.e9-481.e16.
19. Valente SA, Levine GM, Silverstein MJ a kol. Přesnost predikce pozitivity axilárních lymfatických uzlin fyzikálním vyšetřením, mamografií, ultrasonografií a magnetickou rezonancí. Ann Surg Oncol 2012;19:1825-1830.
20. Kim WH, Kim HJ, Lee SM a kol. Předoperační staging axilárních uzlin ultrazvukem a magnetickou rezonancí: prediktivní hodnoty kvantitativních a sémantických znaků. Br J Radiol. 2018;91(1092):20180507.
21. Felipe VC, Graziano L, Barbosa PNVP a kol. Multidetektorová počítačová tomografie s vyhrazeným protokolem pro lokoregionální staging rakoviny prsu: Studie proveditelnosti. Diagnostika (Basilej). 2020;10(7):479.
22. Liang X, Yu J, Wen B a kol. Hodnocení metastáz v axilárních lymfatických uzlinách u časného karcinomu prsu na základě MRI a FDG-PET/CT: metaanalýza. Clin Radiol. 2017;72(4):295-301
23. Zhang X, Liu Y, Luo H, Zhang J. PET/CT a MRI pro identifikaci metastáz v axilárních lymfatických uzlinách u pacientů s rakovinou prsu: Systematický přehled a metaanalýza [publikováno online před tiskem, 21. června 2020]. J Magn Reson Imaging. 2020;10.1002/jmri.27246.
24. Marino MA, Avendano D, Zapata P a kol. Zobrazování lymfatických uzlin u pacientů s primárním karcinomem prsu: souběžné diagnostické nástroje. The Oncologist 2020;25:e231-e242.
25. Lowes S, Leaver A, Cox K a kol. Vyvíjející se zobrazovací techniky pro staging axilárních lymfatických uzlin u rakoviny prsu. Clin Radiol. 2018;73(4):396-409.
26. Xu Y, Bai X, Chen Y a kol. Využití elastografického ultrazvuku v reálném čase v diagnostice metastáz v axilárních lymfatických uzlinách u pacientek s rakovinou prsu. Sci Rep. 2018;8(1):10234.
27. Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG a kol. Role ultrazvukem řízené aspirace tenkou jehlou neurčitých a podezřelých axilárních lymfatických uzlin v iniciálním stagingu karcinomu prsu. Rakovina. 2002;95(5):982-988.
28. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/(Poslední viděno 25.8.2020).