Erytromycin hos septiska patienter: immunmodulerande roll och klinisk effekt

Sepsis definieras som livshotande organdysfunktion orsakad av ett dysreglerat värdsvar på infektion. Det anses vara den främsta dödsorsaken hos kritiskt sjuka patienter från 20 till 50 %. Dessa alarmerande dödstal har föranlett flera intensiva forskningsansträngningar för att bättre förstå de mekanismer som ligger bakom patogenesen av sepsis. För närvarande erkänns sepsis som en komplex enhet skapad av en immunoinflammatorisk reaktion hos den infekterade värden; triggas och aktiveras av mikrobiella komponenter. Denna reaktion sammanför de cellulära och humorala immunförsvarssystemen. Aktivering av det cellulära systemet involverar makrofager, polymorfonukleära celler, lymfocyter och endotelceller.

Därför utsöndras pro-inflammatoriska cytokiner för att kontrollera infektionen (IL-1, IL-6, IL-8 och TNF-alfa). Samtidigt frisätts också antiinflammatoriska cytokiner (IL-4, IL-10), vilket möjliggör en lokal och systemisk reglering av den inflammatoriska kaskaden. Obalansen i detta immunsvar är en källa till organdysfunktion som förvärras av bristen på vävnadssyresättning.

Att förstå att sepsis är resultatet av ett oproportionerligt immuninflammatoriskt svar har skapat behovet av terapier som syftar till att modulera det överskattade värdsvaret. Medlen som testades var: anti-endotoxinantikroppar, tumörnekrosfaktor (TNF), anti-TNF-alfa, rekombinant humant aktiverat protein C (rhAPC), stressdos hydrokortison och statiner. De flesta av dessa kliniska prövningar visade ingen uppenbar klinisk effekt eller begränsad klinisk effekt.

Under de senaste 2 decennierna har makrolidmolekyler visat sig vara immunmodulerande medel; utöver deras antibakteriella aktivitet. Deras immunmodulerande egenskaper är resultatet av deras förmåga att inducera aktiviteten hos olika immunceller och deras reglerande roll i produktionen av cytokiner. Flera cellulära mål och mekanismer har beskrivits för att förklara de immunmodulerande effekterna av makrolider: Respiratoriska epitelceller och medfödda immunitetsceller. Sammantaget minskar makrolider produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner av medfödda och adaptiva immunitetsceller.

I denna kliniska prövning fokuserar forskarna på effekterna av makrolider på den pro-inflammatoriska/anti-inflammatoriska balansen genom att analysera cytokiner och andra immuninflammatoriska markörer under sepsis och septisk chock. Huvudhypotesen är att användningen av makrolider utöver standardterapi hos kritiskt septiska patienter har en gynnsam immunmodulerande och klinisk effekt jämfört med kritiskt septiska patienter som inte får makrolid.